普通民众对于癌症的称谓往往基于它所在的身体部位。比如长在肺部的癌症统称为肺癌,长在肠子上统称为肠癌,纵使临床上有直肠癌和结直肠癌两种,而在老百姓的眼里似乎只有一个名字。正是这种惯性思维,当年“苹果”教父乔布斯离开我们之时,铺天盖地的科普宣传都将发生在胰腺上的神经内分泌瘤,错误地解读为胰腺癌。事实上,不是所有长在胰腺上的肿瘤都叫胰腺癌。胰腺神经内分泌瘤和胰腺癌,虽然都是“生长”在胰腺位置,但它们在发病情况、致病机理、治疗方式、预后生存等面存在着天壤之别。胰腺神经内分泌瘤的恶性程度远没有胰腺癌“凶险”,这也就解释了乔布斯当年为何能够“带瘤生存”8年的真正原因,并非人们口中所传的“乔布斯用重金接受了一流的诊疗技术方能长久生存”的类似谣言。胰腺神经内分泌肿瘤作为一种罕见病,因乔布斯的离世走入大众视野。早期患者术后可以长期生存胰腺是人体仅次于肝脏的第二大消化腺,分为外分泌腺和内分泌腺两部分。胰腺外分泌腺分泌消化酶,对消化食物起着重要作用。而内分泌腺的功能是分泌内分泌激素,主要是产生胰岛素。胰腺神经内分泌瘤隶属于神经内分泌瘤的一种,是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤腺神经内分泌瘤起。胰腺神经内分泌瘤是一种罕见病,发病率约为0.3/10万,仅占胰腺肿瘤不到10%。无怪乎当年乔布斯病情刚曝光时,很多人将错将胰腺癌当做了“刽子手”。近年来的研究发现,它易发生远处转移,局限于胰腺的仅占14%。发生局部转移占22%,远处转移更高达64%。值得庆幸的是,神经内分泌肿瘤是一种惰性肿瘤,生长、发展速度较为缓慢。胰腺癌是名符其实的癌中之王,5年生存率仅为5%,晚期胰腺癌的中位生存时间仅有3~6个月。但胰腺神经内分泌瘤的预后生存率则没有胰腺癌“凶险”,早期胰腺神经内分泌肿瘤患者手术后的长期生存率可达到100%,即使晚期的胰腺神经内分泌瘤患者的5年生存率也能达到25-40%。所以面对胰腺神经内分泌瘤时,不要过于绝望,如能早期发现,它在临床上还是一种可治愈的肿瘤。警惕身上发出的不典型“信号”和胰腺癌相比,胰腺神经内分泌瘤脾气性格较为“温顺”。作为深处腹膜后且位置较深的肿瘤同样具有早期症状不典型及没有任何早期信号等特点。部分神经内分泌瘤会产生一些激素,出现一些慢性病症状。如胰岛素瘤会分泌大量的胰岛素,表现为低血糖症状;胰高糖素瘤会分泌大量的胰高血糖素,表现为高血糖、腹泻等症状;胃泌素瘤会分泌大量的胃泌素,表现为腹痛、胃溃疡等症状。临床上将这些产生特殊激素的胰腺神经内分泌瘤统称为:有功能性的胰腺神经内分泌瘤。尽管胰腺神经内分泌肿瘤发出了早期“信号”,但由于其不典型性症状常被患者自己所忽视。他们经常在兜兜转转了慢病治疗无果后再到胰腺外科就诊,往往已经错过了疾病的早期根治机会,甚为可惜。我们也想借此机会提醒大众,出现类似症状时,脑袋中多一根弦,先去胰腺外科排除肿瘤可能,再去进行慢病治疗,为自己赢得生机。但临床上大部分患者是没有症状的,多数是在体检时才发现胰腺上长了个肿瘤,这些不会产生功能的胰腺神经内分泌瘤就称为无功能性胰腺神经内分泌瘤。无功能性胰腺神经内分泌瘤约占患者总数的70-80%。所以我们反复强调,一年一次的体检对于中老年人尤为重要,一旦发生胰腺部有占位迹象,必须到专业的医院进行诊断和治疗,切勿“懒癌”贻误病情。超声内镜下完成“金标准”诊断精确诊断对肿瘤的治疗至关重要。如果在诊断之初便走错方向,那么结果也将南辕北辙。被誉为诊断“金标准”的病理诊断,是精确诊断胰腺神经内分泌瘤的重要诊断方法。它所依托的载体就是超声内镜。超声内镜在胰腺肿瘤的诊断中有着其独有的优势。由于超声内镜的探头离胰腺距离近、探头频率高,并且避免了胃肠道气体、骨骼和脂肪的干扰,能形成高清晰度胰腺图像,甚至可探测到直径为毫米级的肿块,最有希望获取胰腺肿瘤组织,通过病理诊断进而明确组织良恶,通常情况下这都是CT、MRI、超声都无法做到的。此外,由于神经内分泌肿瘤是一个大家族,其分型较为复杂。诊断性质的同时,更要明确其分型和分期,这是治疗前的最重要的“前沿哨”。NET细胞表达神经内分泌分化标志物。诊断功能性NET还需参考临床症状。此外,在NET病理诊断中还需包括分级(Gl、G2或G3)。影像学检查也是诊断胰腺神经内分泌瘤的重要手段之一。总而言之,在胰腺神经内分泌瘤的诊断中,我们强调胰腺外科、放射诊断科、病理科、内镜科的协同和合力。手术是获得长期生存的基础乔布斯的亲身经历告诉我们,就目前的研究与临床实践而言,手术根治、药物治疗等多种方法的综合治疗是胰腺神经内分泌瘤的主要治疗手段。目前,外科手术目前仍是胰腺神经内分泌瘤的首选治疗方法,早期患者经过手术根治是获得长期生存的基础。外科医师辉根据肿瘤大小和位于胰腺的部位不同,而采取不同的手术方式。不可否认的是,由于其症状的不典型性,早期发现患者的比例并不高。诸多中晚期的胰腺神经内分泌瘤患者,需要胰腺外科、肿瘤内科、介入治疗科、放疗科等多学科的综合治疗。有的患者可以用手术、介入解决局部病灶,再通过一些辅助治疗降低其复发转移几率。同时近年来随着基础研究的深入,针对胰腺神经内分泌瘤的特殊药物也广泛应用于临床,如生长抑素类似物、靶向药物和化疗等都能获得较好地疗效。需要指出的是,用药物控制全身转移性的疾病,仍需要根据患者的病情和身体状况,由医师打出治疗方案的“组合拳”。
胰腺外科手术按照切除范围主要包括胰十二指肠切除术、胰体尾切除术、全胰切除术、保留十二指肠的胰头切除术、胰腺局部切除术以及针对慢性胰腺炎的各种引流手术。其中胰十二指肠切除术占比最大,该手术方式涉及消化系统的多器官切除及重建,手术复杂,难度大[1]。手术创伤及应激,消化道重建,术后腺体缺失,术后胰瘘、胆瘘、胃肠吻合口瘘、感染等严重并发症,均会不同程度影响机体代谢与营养状态,进而影响患者术后恢复及临床结局[2]。由于胰腺十二指肠区域疾病的特殊病理生理学改变,多数患者在术前就出现疼痛、黄疸、消化道梗阻等临床表现,并产生厌食、乏力、进行性体质量下降等营养相关继发症状,以至于出现高营养风险、肿瘤相关的肌肉减少症以及营养不良。上述术前营养相关问题均与胰瘘、感染等术后严重并发症相关[3]。胰腺外科患者的营养问题贯穿于整个围术期。2019年,国际肝胆胰协会一项针对多个国家胰腺外科医师进行的调查研究结果显示:44%的医师不进行术前营养评价,围术期的营养应用不规范[4]。2020年,中华医学会肠外肠内营养学分会与中华医学会外科学分会胰腺外科学组组织国内部分专家,对全国22个省35个城市64家三甲医院的96名医师进行了胰十二指肠切除围术期营养管理的快照式调查(以下简称全国调查),其研究结果显示:营养支持不规范、不合理现象普遍存在(该研究将于本期同步刊发)[5]。结合该研究结果,参考国内外研究进展、指南共识及专家经验,中华医学会外科学分会胰腺外科学组和中华医学会肠外肠内营养学分会制订《胰腺外科围术期全程化营养管理中国专家共识(2020版)》(以下简称本共识),旨在推动统一的胰腺外科围术期全程化营养管理方略,为营养支持的规范开展提供依据。本共识依据推荐与评价分级系统(the grading of recommendations,assessment,development,evaluation,GRADE)进行证据质量和推荐强度评价(表1)。将证据质量分为“高级”“中级”“低级”和“极低级”4个等级,推荐强度分为“强”和“一般”2个等级[6]。本共识提供的推荐意见不仅基于证据质量,还采用Delphi法进行专家调研和投票,投票设“同意”“基本同意”“不同意”和“不明确意见,有建议”4个选项,每一项推荐意见获得≥70%专家同意(包括同意和基本同意)方达成共识。自2020年6月15日起至2020年6月30日,共识编写委员会63名专家通过网络平台进行投票,共计回收答卷46份,有效答卷46份,回收率73%,有效率100%。对有专家建议的选项,进行整理总结,修改后的推荐意见稿再次征求专家意见,最后通过网络会议讨论形成本共识。本共识应用的临床营养相关医学名词来源于2019年全国科学技术名词委员会公布的《肠外肠内营养学名词》[7]。本共识制订前已在国际实践指南注册平台(http://guidelines-registry.cn)注册,注册号为IPGRP-2020CN035。1 胰腺外科围术期全程化营养管理通则全程化营养管理是指从入院到出院以及出院后,根据患者的疾病状态、营养状况、营养需求量及摄入量等指标动态调整营养干预系统化、规范化、个性化的营养管理模式。全程化营养管理不仅体现了规范化的营养支持过程,包括营养筛查、营养评定、营养干预及营养监测,而且重视住院期间营养诊断与治疗的个体化原则,强调营养支持团队的参与和对患者的动态评估[8-10]。2019年普通内科及肿瘤科领域的前瞻性随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)结果表明:全程化营养管理有助于改善患者的临床结局,包括降低全因死亡率、减少放化疗不良反应、改善生命质量及心理状态[11-12]。目前尚缺乏外科领域的相关前瞻性研究。推荐意见1:“营养筛查-评定-干预及监测”的营养支持步骤适用于胰腺外科围术期全程化营养管理。(证据级别:高级,推荐强度:强)2 营养筛查营养筛查是应用营养筛查工具判断患者营养相关风险的过程。目前临床常用的筛查工具包括营养风险筛查2002(nutritional risk screening 2002,NRS 2002)、微型营养评定简表(mini-nutritional assessment short form,MNA-SF)和营养不良通用筛查工具(malnutrition universal screening tool,MUST)。应用NRS2002的过程称为营养风险筛查,其包括营养状态受损评分、疾病严重程度评分和年龄评分3个部分(表2)。当总评分≥3分时,即具有“营养风险”,需要制订营养诊断与治疗计划。当总评分≥5分时,可定义为“高营养风险”[13-14]。国内一项多中心横断面调查研究结果显示:我国老年胰腺癌住院患者的营养风险现患率高达66.7%,高营养风险现患率为31.9%[15]。NRS2002基于12篇临床研究报告(其中10篇RCT)制订,运用128篇RCT进行了回顾性有效性验证,并且在前瞻性的RCT和队列研究中进行了有效性验证,其结论均表示营养支持可以使有营养风险的患者得到临床获益,其中包含腹部大手术(胰腺手术)患者的队列研究[16-17]。因此,由于NRS2002良好的循证医学证据及方便快捷的操作流程,目前已成为多个指南推荐的成人住院患者首选的营养筛查工具[18]。在我国,营养风险也是《国家医疗保险局国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》中肠外肠内营养制剂得到医疗保险支付的基本适应证[19]。全国调查中,66.7%的医师会选择使用该工具进行术前营养评价[5]。营养风险筛查应当在患者入院后24 h内进行,受过培训的医师、护士、护理人员均可完成。患者筛查结果为阴性,如果7 d内无手术计划,则在7 d后重复筛查[20]。2020年欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)围术期营养支持推荐意见建议:营养筛查的时间至少在术前10 d,以利于及时发现营养问题[21]。推荐意见2:对所有胰腺外科患者在入院24 h内,应用NRS2002进行营养风险筛查。有营养风险的患者,需制订营养诊断与治疗计划。(证据级别:高级,推荐强度:强)推荐意见3:入院时无营养风险患者,如果7 d内无手术计划,可在住院7 d 时再次行营养风险筛查。(证据级别:高级,推荐强度:强)3 营养评定营养评定是对有营养风险的住院患者进一步了解其营养状况的过程。包括两部分:基本营养评定和营养不良评定。3.1基本营养评定基本营养评定是有营养风险患者均需接受的营养管理项目。评定内容包括:营养相关病史,膳食调查,体格检查(身高、体质量等),实验室检查(肝肾功能、血糖、血脂、电解质、酸碱平衡等)。上述指标是住院患者常规采集内容,也是制订营养诊断与治疗计划、开具营养处方及实施监测的必要内容[22]。推荐意见4:对有营养风险的患者需行基本营养评定,包括:营养相关病史、膳食调查、体格检查、实验室检查,以用于制订营养诊断与治疗计划、开具营养处方及作为实施监测的基点指标。(证据级别:高级,推荐强度:强)3.2营养不良评定营养不良评定涉及营养不良的诊断及分级,目前营养不良尚无全球统一的诊断标准[23]。2019年发布的“全球(营养)领导人发起的营养不良(global leadership initiative on malnutrition,GLIM)”诊断标准共识指出:对于营养筛查有风险患者,如符合表现型指标和病因学指标至少各1项(表3),即可诊断营养不良[24]。国内发表的横断面调查研究结果显示:老年胰腺外科中由GLIM诊断营养不良的现患率高达70.8%[15]。国内外发表的队列研究结果均显示:GLIM诊断的营养不良与患者不良结局有显著相关性[25-26]。2020年,一项中国的队列研究结果显示:营养支持可以降低GLIM诊断的营养不良组患者感染并发症发生率,对于肿瘤、手术创伤大的患者,该差异尤其显著[27]。其他营养不良的评定工具,如主观全面评定(subjective global assessment,SGA)、患者参与的主观全面评定(patient generated SGA,PG-SGA)等,国内外不同的指南共识推荐不一。目前有肝移植、胃肠外科领域的研究证实SGA与不良结局有明显相关性[28-29]。2006年及2017年ESPEN外科营养指南也将SGA 的C级作为术前营养支持指征之一[8,30]。2017年ESPEN临床营养定义及名词指南仅建议将SGA作为协助营养评定的工具,而非必选项目[22]。全国调查研究结果显示:仅有9.4%的胰腺外科医师会选择SGA进行营养状态评价。综上,营养不良是胰腺外科不良预后的独立危险因素,是营养支持的明确适应证,但目前在胰腺外科领域仍然缺少基于GLIM、SGA及PG-SGA进行营养不良诊断的高质量研究证据。推荐意见5:GLIM、SGA、PG-SGA可作为营养不良的诊断工具,但目前在胰腺外科领域缺乏良好的研究证据。(证据级别:中级,推荐强度:一般)3.3人体组分评定在胰腺外科的应用营养评定中包含了对于人体组分的评定。这是营养评定与营养筛查的主要差别之一,主要包括对于肌肉量及功能和体脂含量的评定。肌肉减少症表现为进行性肌肉量减少及功能下降,根据评价方法不同,胰腺癌患者中患病率为21.3%~86.3%,其与胰腺癌术后化疗耐受性、肿瘤术后胰瘘发生率、术后早期复发、住院时间以及长期生存率等显著相关[31-33]。肌肉减少症型肥胖是同时包含了肌肉减少和内脏脂肪增多两种临床病症的综合征。有研究结果显示:高BMI(>25 kg/m2)患者的术后胰瘘发生率显著升高,其与胰腺脂肪浸润导致胰腺质地改变相关[34]。肌肉减少症型肥胖患者术后胰瘘发生率、病死率都显著高于普通型患者[33]。人体组分的评定方法包括对肌肉量和肌肉功能的评价,前者包括双能X线吸收法、生物电阻抗法、CT及MRI断层影像检查以及小腿围、上臂围等人体测量方法;后者包括握力等肌力测定和步速等运动能力测定等。目前在胰腺外科领域检索到的文献多为回顾性队列研究,其研究结果均显示:上述测量指标与术后胰瘘、病死率、再住院率等指标显著相关[35-36]。由于测定方法的局限性及在国内缺少统一的测量标准及截点参考值,尚无法广泛应用于临床实践,但为胰腺外科临床研究提供了方向[35-36]。推荐意见6:重视胰腺外科患者肌肉减少症的症状,可进行人体组分及肌肉相关评定。但由于目前国内缺乏统一的评价标准和截点参考值,推荐开展相关研究。(证据级别:中级,推荐强度:强)4 营养支持对于有营养风险的患者,应及时制订营养支持计划,包括营养咨询、膳食指导、口服营养补充、肠内营养和肠外营养等多种形式。营养支持方式中口服营养补充、肠内营养和肠外营养被称为医学营养疗法,肠内营养和肠外营养被称为人工营养。根据2017年ESPEN临床营养定义与名词指南及2019年全国科学技术名词委员会公布的《肠外肠内营养学名词》规范, 肠内营养即管饲,在本共识中通用此概念[7,22]。规范化的营养支持包括营养支持时机、营养支持途径、营养素选择与达标、药理营养素的应用及营养监测等内容。胰腺手术,特别是胰十二指肠切除术和全胰切除术涉及消化道重建、胰腺内外分泌功能减弱及丧失,对于术后营养支持有特殊要求。4.1术前营养支持4.1.1术前营养支持的指征:胰腺外科患者术前有较高营养风险和营养不良发生率,因此部分患者可能会受益于术前营养支持。2018年国际胰腺外科研究组(ISGPS)沿用2017年ESPEN外科营养支持指南的推荐,将支持指征设定为:(1)6个月内体质量下降>15%。(2)BMI<18.5kg/m2。(3)SGA为C级。(4)NRS2002>5分。(5)Alb<30 g/L同时肝肾功能正常。这些指标多来源于对腹部大手术的研究,缺乏胰腺外科领域的数据[36]。2019年加速康复外科学会胰腺外科围术期指南将体质量下降>15%与BMI<18.5kg/m2作为术前营养支持的指征[38]。可见,体质量变化是最可靠和应用最广泛的指征。关于体质量变化程度,2015年1项美国的调查研究结果显示:71%的胰头癌患者在诊断时体质量下降>3%,42%的患者体质量下降>10%,21%的患者体质量下降>15%,体质量下降与结局相关[39]。该研究结果显示:男性患者体质量下降平均为7.76 kg,女性为4.76 kg,22%的患者体质量下降>11.34 kg[39]。中国人平均体质量明显低于西方国家人群。因此,本共识参考2019年GLIM标准,为保证更多患者从营养支持中获益,将体质量下降程度限定为6个月下降>10%。国内外调查结果显示:Alb是国内外医师关注比例最高的生化指标。而2016年美国胃肠病学会(ACG)住院患者营养支持指南中却建议避免应用Alb、前白蛋白等作为营养评价指标[40]。该指南认为虽然有研究证实了上述指标下降对外科患者术后不良结局的预测价值,但上述指标体现了机体炎症反应的强弱,而非营养状态的改变[40]。综合近年来的研究结果,本共识仍建议应用具有循证医学基础的NRS2002筛查结果作为制订营养支持计划的指征之一。腹部手术患者的前瞻性队列研究结果显示:在NRS2002≥5分患者中应用术前营养支持,可降低感染并发症和总并发症发生率[16]。国内学者对于行胰十二指肠切除术患者的多中心回顾性队列研究结果显示:NRS2002≥5分的患者,给予术前营养支持可以显著降低术后胰瘘的发生率[41]。推荐意见7:术前营养支持的指征包括(1)6个月体质量下降>10%。(2)BMI<18.5kg/m2。(3)NRS2002评分≥5分。(4)SGA为C级。(证据级别:中级,推荐强度:强)4.1.2术前营养支持的要求及途径:大多数有营养风险的胰腺手术患者通过强化膳食及口服营养补充进行营养支持即可。对存在高营养风险或营养不良患者,如胃肠道途径不能满足目标量,可进行肠内营养-管饲(enteral nutrition-tube feeding,EN-TF)、补充性肠外营养(supplemental PN,SPN)或全肠外营养,以改善术前营养状态及术后机体对应激的适应能力。2017年ESPEN外科临床营养指南推荐术前营养支持时间为10~14 d。中国人群的研究多推荐为>7 d[16,37,41]。美国加强康复与围术期质量协会建议蛋白质补给量应>1.2 g/(kg·d),甚至可达到2.0 g/(kg·d),而热量达到生理需求量的70%即可[42]。术前营养支持的基本路径见图1。推荐意见8:术前营养支持可根据患者不同的状态选择膳食指导或联合应用口服营养补充、管饲和肠外营养,使用>7 d。(证据级别:高级,推荐强度:强)4.1.3药理营养素的术前应用:药理营养素也称为免疫营养素,在肠外及肠内营养制剂中增加药理营养素,在一定程度上可起到调节免疫代谢反应的作用,临床多推荐以肠内免疫营养(enteral immunonutrition,EIN)为首选治疗方式[43-44]。目前在胰腺外科领域术前施行EIN治疗对结局指标和免疫功能影响的报道较少。术前给予EIN时多选择口服营养补充。2002年一项针对消化道肿瘤术前施行EIN治疗的RCT结果显示:术前每天给予含精氨酸、鱼油的配方制剂1 000 mL作为膳食补充,可以改善免疫应答、减少感染并发症发生率,而同时术后延续此配方并未获得额外受益[45]。这与加速康复外科中术前预康复理念相契合。2016年日本的一项RCT结果显示:胰十二指肠切除术前5 d施行EIN治疗,患者感染性并发症发生率和并发症严重程度降低[46]。同年意大利的一项RCT结果显示:营养状态良好行胰十二指肠切除术患者中,术前5 d开始口服免疫营养制剂可以降低感染并发症的发生率及缩短住院时间[47]。2017年的ESPEN肿瘤营养支持指南推荐上消化道肿瘤患者围术期应用EIN治疗,治疗时间为5~7 d[48]。但EIN在应用中仍然存在争论。2016年和2019年的两项RCT结果显示:EIN治疗与否,其免疫功能和术后并发症发生率比较,差异均无统计学意义[49-50]。2017年一篇涉及83项腹部大手术RCT、共计7 116例患者的Meta分析结果显示:术前免疫营养支持可降低营养不良患者的总体并发症发生率,但未能减少感染并发症和缩短住院时间[51]。然而,该研究的商业资助可能是影响研究结果的偏倚因素。目前,免疫营养配方并不统一,口服或管饲制剂多为添加了精氨酸、ω-3脂肪酸、mRNA、谷氨酰胺等成分,PN多为ω-3脂肪酸、谷氨酰胺的单一添加或联合应用。尚没有证据表明何种配方更加有利于改善临床结局[37]。推荐意见9:术前营养支持可选择包含有免疫营养素的配方,首选途径为口服营养补充或管饲,为达到免疫营养素药理作用,应用≥5 d。(证据级别:中级,推荐强度:一般)4.1.4术前禁食水与碳水化合物负荷:加速康复外科理念在胰腺外科的应用日益强化[52]。除了上述术前营养支持外,缩短术前禁食水时间及适量给予碳水化合物被证实可以调节代谢,减轻胰岛素抵抗,缓解患者焦虑情绪,并具有改善临床结局的可能。措施主要包括术前禁食6 h,术前2 h可进食清流质饮食,及术前2~3 h可进食50~100 g碳水化合物饮料,要求在5~10 min内服用,以达到刺激胰岛素分泌作用。但目前胰腺外科领域,相关研究多为针对整个围术期应用加速康复外科步骤的回顾性队列研究及基于这些研究的Meta分析,而且并不是所有研究都包含术前进食清流质饮食及碳水化合物[53-54]。因此,亟需进一步开展针对该干预措施的前瞻性研究。全国调查数据显示:仅有24%的医师术前常规缩短禁食水时间及给予碳水化合物。因此,术前2 h进清流质饮食及碳水化合物需临床医师和麻醉医师共同合作施行。这有赖于不同医疗中心及不同医师对加速康复外科理念的理解与实践。推荐意见10:术前2~3 h可进清流质饮食及碳水化合物饮料,临床医师与麻醉医师应达成共识。(证据级别:中级,推荐强度:一般)4.2术中营养管理4.2.1手术方式选择的影响:胰腺外科手术中,胰十二指肠切除术、全胰切除术、慢性胰腺炎的引流性手术均涉及消化道重建,手术方式本身及相关并发症将影响术后消化道功能恢复、营养支持途径选择以及术后远期营养状态。已有的相关研究中有高质量的RCT及Meta分析,主要手术方式为胰十二指肠切除术,包括保留幽门的胰十二指肠切除术与标准手术的对比[55],胰胃吻合和胰肠吻合的对比[56-57],襻式吻合与Roux-en-Y吻合的对比[58],结肠前与结肠后胃肠吻合的对比[59],以及近年来腹腔镜手术与开腹手术的对比[60],机器人手术与腹腔镜手术的对比[61]。上述手术方式对比研究中,缺乏针对不同手术方式与营养支持的研究,也缺乏营养相关指标的对比,选择指标基本为间接与营养相关的效应指标,即胃排空障碍(delayed gastric emptying,DGE)发生率,DGE被认为是术后改变营养管理策略的最常见原因[37]。这些研究结果均显示了不同手术方式的DGE发生率比较,差异无统计学意义,间接提示了手术方式对营养状态的影响。因此,减少手术操作对术后营养管理的影响,不在于手术方式本身,而在于手术的质量,手术质量取决于术者的技巧、经验和所在医院的胰腺手术量[62]。推荐意见11:目前没有足够的证据显示何种手术方式在改善营养状态及营养管理方面的优势,手术方式的影响决定于术者的经验和手术量。(证据级别:高级,推荐强度:强)4.2.2术中营养管路的建立:术中营养管路包括空肠造瘘、鼻空肠管和鼻胃管等类型。由于加速康复外科理念的应用以及内镜技术的发展,大多数胰腺外科医师不选择在术中常规放置肠内营养管路, 而选择术后有需要时放置[37,63-64]。我国全国调查研究结果显示:8.3%的医师会常规行空肠造瘘,与欧洲国家发表的数据近似(12%),但由于空肠造瘘是有创操作,存在并发症风险;30.3%的医师会常规选择放置鼻空肠管。已有的研究结果显示:鼻空肠管是最佳的肠内营养管路,但脱管概率高于空肠造瘘(34%~40%),也存在患者舒适度不佳的问题[65-66]。2018年ISGPS建议对有如下3条指征之一的患者术中建立营养管路:(1)术前存在营养不良。(2)预计有较高的术后并发症发生风险。(3)患者接受二次手术。我国全国调查结果显示:32.3%的医师选择在一定指征下术中建立肠内营养管路,而不是常规建立,其中最多选择的指征是2018年ISGPS建议的第(1)和(2)条。其中对于术后并发症的预测可以选用目前有循证医学证据的评分系统,如2013年发表的胰瘘风险评分,评分≥7分时,建议术中留置营养管路[37,67]。推荐意见12:术中放置营养管路不作为常规推荐。但对于(1)术前存在营养不良。(2)预计有较高的术后并发症发生风险。(3)接受二次手术的患者,建议术中放置营养管路,首选鼻空肠管。(证据级别:中级,推荐强度:强)4.3术后营养支持4.3.1术后营养支持途径的选择:术后营养支持途径的选择在胰腺外科领域争论颇多,2017年一篇针对加速康复外科理念指导下的胰腺外科术后营养支持的综述,分析了国内外13家医疗中心的病例对照研究,其研究结果显示:各医疗中心的营养支持方法不同,无法形成统一方案[68]。临床实践中,不同医疗中心、不同胰腺外科医师术后营养支持途径的选择不尽相同。欧洲的调查研究结果显示:术后第1天经口进食是主要的营养途径,>80%的医师选择该方式;其中>60%的医师仅选用经口进食方式,其余是经口进食联合肠外营养或管饲[4]。而我国全国调查研究结果显示:肠外营养支持仍然是我国医师术后第1天选择最多的途径(78.1%),其中77.3%为全肠外营养,其余22.7%为补充性肠外营养,仅有10.4%的医师会选择经口进食,且为肠外营养支持下的经口进食,经管饲行肠内营养的比例也很低。目前已有研究结果证实:术后早期经消化道途径的营养支持相对肠外营养支持可降低术后并发症发生率、改善住院时间及费用等结局指标[69-70]。因此,建议术后将经胃肠道途径的营养支持作为首选的营养支持方式。推荐意见13:术后营养支持首选经胃肠道途径。(证据级别:高级,推荐强度:强)4.3.2术后早期经口进食:胰腺外科领域有较多的RCT[71]、队列研究[72]及Meta分析[73]结果表明:术后早期恢复经口进食的加速康复外科策略安全、可行。与管饲比较,经口进食具有安全、符合生理等优点,同时也避免了管路相关并发症及患者对于留置管路的心理负担[74]。一项包含胰腺手术的上消化道手术后早期进食的RCT结果显示:患者术后第1天随意进正常饮食相对于禁食和空肠造瘘并不增加并发症发生率,并能改善其消化道功能[75]。随着加速康复外科理念的推广和实践的深入,以及胰腺外科手术技术的提高,患者在胰腺术后早期恢复饮食成为可能,国内外的指南也将其推荐为首选的营养支持途径[38,76]。早期经口进食包括清流质饮食、正常饮食及口服营养补充。经口进食的方式不尽相同,尤其是术后前3 d,但大多数医师会选择流质饮食为主的方法,包括水、果汁、肠内营养制剂、酸奶等。术后第4天即开始过渡至固态饮食,各医疗中心差异不大[68]。有综述性文章建议:早期开始经口饮食,可提前增加热量摄入,以减少体质量下降和蛋白质分解代谢、缩短住院时间和提高患者满意度[77]。经口进食存在两个问题:(1)患者耐受性的问题。已有的队列研究结果显示:患者术后第1天经口进食清流质饮食的耐受性为50%~82%,术后第2~3天固态饮食的耐受性为55%~86%,并不增加相关并发症发生率,但出现并发症会明显影响患者的耐受性,需要调整为肠内营养(管饲)或肠外营养支持[78-79]。(2)热量及蛋白质达标问题。目前关注该问题的研究较少,术后早期仅提供经口进食,很难使热量及蛋白质达标,特别是术后5 d内,热量<1 000 kcal,但与给予肠外肠内营养支持的对照组比较,并未增加不良事件的发生率[80]。因此,如果术前营养状态良好患者术后7 d内可以逐渐恢复>50%的热量及蛋白质摄入,可以考虑不应用肠内营养(管饲)及肠外营养支持;而对于术前存在高营养风险或营养不良患者,术后可以早期开始肠内(管饲)或肠外营养支持[8]。推荐意见14:术后早期经口进食具有安全性和可行性,可在患者耐受的基础上应用。(证据级别:高级,推荐强度:强)推荐意见15:术后开始肠外或肠内营养支持的指征包括(1)术前存在高营养风险或营养不良。(2)术后7 d无法经口进食达到营养需求的50%。(3)发生影响经口进食的并发症。(4)患者不耐受经口进食。(证据级别:中级,推荐强度:强)4.3.3术后肠内营养(管饲):术后肠内营养(管饲)包括两种情况(1)术中留置营养管路,术后24 h内即可开始肠内营养,相对于肠外营养,有证据显示前者可降低感染并发症发生率,减少术后胰瘘及DGE的发生率[81]。(2)术后留置营养管路,主要在术后经口进食或补充不足时应用,如持续消化道症状、发生DGE、胰瘘等并发症。术后留置肠内营养管路包括鼻胃管、鼻空肠管、胃(或空肠)造瘘等,选择营养管路需要综合考虑应用原因、预计营养时间长短、置管技术水平以及患者耐受度等多方面因素。留置鼻饲管由于较高的反流和误吸可能,胃(或空肠)造瘘由于是有创操作,并不作为胰腺术后留置营养管路的主要选择[82]。更多的研究者建议胰腺术后选择鼻空肠管[83-84]。内镜、X线片检查及电磁导航仪引导下放置鼻空肠管的成功率和并发症发生率有赖于置管人员的经验水平[8]。肠内营养输注需从低速开始,一般为10~20 mL/h,根据患者耐受情况逐渐加量[8]。肠内营养达标在5~7 d完成即可,以避免肠内营养不耐受、肠套叠、肠缺血等严重并发症发生[85-86]。推荐意见16:对于有指征在术中留置营养管路的患者,术后24 h内即可开始肠内营养。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见17:术后放置肠内营养管路首选鼻空肠管。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见18:肠内营养输注从低速开始,推荐10~20 mL/h,根据患者耐受情况加量,4~7 d达标。(证据级别:中级,推荐强度:强)4.3.4术后肠外营养:肠外营养仍是国内医师在术后第1天选择最多的营养支持方式(78.1%)。然而目前大多数指南共识均支持胰腺术后第1天即可开始经口进食,肠外营养不作为常规推荐,特别是全肠外营养。但因胰十二指肠切除术对消化道的影响,术后肠内营养的中断率较高,易导致摄入不足[87-88]。RCT结果显示:肠内营养与肠外营养的结局指标比较,差异无统计学意义[89-90]。Meta分析结果显示:术前存在营养不良的患者,术后应用肠外营养支持可显著降低病死率和感染并发症发生率[91]。肠外营养在提供营养素的速度和剂量准确性方面更具优势[92]。因此,虽然术后肠外营养不作为常规推荐,但当术后出现经口或管饲不耐受、经口或管饲无法满足营养素需求以及术后并发症(DGE、麻痹性肠梗阻等)影响胃肠道功能而无法进行经胃肠道喂养时,需选择补充性肠外营养或全肠外营养[93-94]。目前有两项非胰腺外科的RCT结果显示:术后早期肠内营养联合肠外营养可改善胰岛素抵抗,利于围术期血糖控制[95]。老年患者消化道手术后,肠内营养联合肠外营养显示出相对于单用肠内营养或肠外营养的优势[96]。已有的回顾性研究结果显示:在胰腺外科领域,肠内营养联合肠外营养的平均能量达标率为93.4%(术后第1天目标能量为25 kcal/kg),相对于全肠外营养,肠内营养联合肠外营养可改善肝功能,减少并发症发生率,缩短住院时间[97-98]。因此,肠内营养联合肠外营养可作为胰腺术后营养支持的选择,应用>4 d,但目前尚缺乏高质量研究佐证。推荐意见19:术后选择肠外营养(包括全肠外营养)的指征包括(1)经口或管饲不耐受。(2)经口或管饲无法满足营养素需求。(3)术后并发症影响胃肠道功能而无法进行经胃肠道喂养。(证据级别:高级,推荐强度:强)推荐意见20:肠内营养联合肠外营养可作为胰十二指肠切除术后早期的营养支持方式。(证据级别:中级,推荐强度:一般)4.3.5术后营养达标:手术创伤会导致术后早期胰岛素抵抗,导致营养物质利用障碍,同时机体分解代谢增加,产生约1 400 kcal/d的内生热。因此,术前营养状态良好的患者,术后3 d内并不强调营养达标,目标导向型的液体治疗及经口给予清流质饮食或流质饮食可满足患者需求,稳定内环境[99]。而术后4~7 d,可逐步恢复至接近需求量的正常饮食或饮食联合口服营养补充,目标能量为25 kcal/(kg·d),蛋白质为1.5 g/(kg·d)[92]。如果术后7 d,经口途径无法达到需求量的50%,可考虑开始肠内营养或肠外营养,如果存在肠内营养禁忌证,应立即开始全肠外营养[7]。对于术前存在高营养风险或营养不良患者,术后尽早启动肠内营养,多在术后24 h内启动,而术后4 d可根据营养达标情况选择是否开始肠外营养,以减少不良结局的发生[100-101]。各种营养支持途径过渡过程中,应准确计算营养素及液体量,防止过度喂养。术后营养支持推荐流程见图2。推荐意见21:对于术前营养状态良好患者,术后3 d内不要求营养支持。(证据级别:中级,推荐强度:一般)推荐意见22:对于术前营养状态良好患者,术后4~7 d内逐步营养达标。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见23:对于术前营养状态良好患者,术后7 d经口无法满足50%的营养素需求时,可启动肠内营养或肠外营养,如有肠内营养禁忌证,应开始全肠外营养。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见24:对于术前存在高营养风险或营养不良患者,术后早期开始肠内营养,肠外营养可在术后72 h后根据营养达标情况选择是否应用。(证据级别:中级,推荐强度:强)4.3.6药理营养素的术后应用:目前胰腺外科的药理营养素研究多集中于术前应用,术后应用的研究较少。已有的RCT结果显示:术后早期应用肠内免疫营养相对于常规肠内营养可以调节术后炎症反应、增强免疫、减少术后感染性并发症和非感染性并发症发生率,缩短住院时间[43,102-103]。这些研究中肠内免疫营养包含ω-3脂肪酸、精氨酸和RNA肠内营养制剂。而相对于胰腺良性疾病,恶性肿瘤行胰十二指肠切除术患者更能通过肠内免疫营养支持获益,这项研究中肠内免疫营养包含ω-3脂肪酸和L-精氨酸的肠内营养制剂[104]。上述研究中肠内免疫营养应用途径为术后早期(1~3 d)管饲过渡为口服联合管饲。2015年一项涉及74篇文献、7 572例行消化道手术患者的Meta分析结果显示:相对于常规肠内营养、常规肠外营养及肠外免疫营养,肠内免疫营养可以显著降低并发症发生率,而肠外免疫营养并未显示治疗优势[105]。来自消化道手术及重症患者的RCT及Meta分析结果显示:添加鱼油、谷氨酰胺的肠外营养可以改善临床结局指标,表现在降低腹部大手术后感染并发症发生率及缩短住院时间等[106-108]。2017年ESPEN外科营养支持指南推荐术后肠外营养时添加鱼油和谷氨酰胺[8]。有关手术后、重症等领域的RCT结果显示:添加鱼油的多种油脂肪乳较普通脂肪乳制剂在维持术后肝功能方面有明显优势[109-110]。可以考虑将其作为胰腺术后肠外营养部分脂肪的来源,特别是术前有梗阻性黄疸、存在肝功能异常的患者。但目前尚未检索到胰腺术后应用肠外免疫营养(鱼油、精氨酸、谷氨酰胺)的文章,需要高质量研究支持。推荐意见25:术后肠内营养一般选择通用型制剂,对恶性肿瘤首选肠内免疫营养制剂。(证据级别:高级,推荐强度:强)推荐意见26:术后肠外营养建议添加鱼油和谷氨酰胺。(证据级别:中级,推荐强度:一般)5 严重术后并发症状态下的营养管理5.1术后胰瘘术后胰瘘是胰腺术后常见并发症,根据2016版ISGPS诊断标准,我国大型医疗中心的B级及C级胰瘘的发生率约为20%,其中1/4为C级胰瘘[111]。2016年ISGPS胰瘘分级指南中建议对B级和C级胰瘘行肠内营养或肠外营养,避免经口进食,而对于生化漏可以经口进食[112]。2018年,ISGPS发布的胰腺外科营养支持建议中,提出对B级及C级胰瘘患者,选取个体化的营养支持策略,不仅要考虑胰瘘分级,还要考虑其严重程度,即对于病情稳定的生化漏和轻症胰瘘患者,并没有充足证据支持需要避免经口进食。而对于重症胰瘘患者,由于对经口进食的耐受差,则需要施行人工营养。目前有高质量研究评价不同营养途径对治疗胰瘘的影响。对于经口进食,2015年日本的RCT对比了经口进食与全肠外营养,其研究结果显示:经口进食并未延长胰瘘患者带管时间和住院时间[113]。2019年中国台湾地区的RCT对比了经口进食与胃空肠管肠内营养,其研究结果显示:经口进食并未延长胰瘘患者愈合时间和增加胰瘘进展风险,且在缩短住院时间和降低住院费用上有显著优势[114]。这两项研究均针对胰十二指肠切除术,包括B级和C级胰瘘[113-114]。对于人工营养的选择,2012年的一项涉及胰十二指肠切除术、胰体尾切除术的RCT结果显示:经鼻空肠管肠内营养组30 d胰瘘愈合率和愈合时间均优于全肠外营养组[115]。因此,发生术后胰瘘时,营养支持途径的选择要综合考虑胰瘘的分级及严重程度、患者消化道功能状态、营养需求及达标情况,从而选择个体化方案。推荐意见27:发生术后胰瘘,需根据胰瘘严重程度、患者一般状态、营养需求综合考虑,制订个体化的营养支持方案。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见28:发生术后胰瘘,经口进食及口服营养补充不耐受、不达标或合并影响进食的并发症时,可考虑管饲或肠外营养,管饲首选鼻空肠管。(证据级别:高级,推荐强度:强)5.2胃排空障碍胰腺术后DGE多继发于胰瘘及腹腔感染,是胰十二指肠切除术后最常见并发症。DGE的诊断目前应用ISGPS的评级标准,发生率为15%~35%[116]。DGE会延长术后住院时间、增加住院费用,并与不良临床结局相关[117]。DGE是胰腺术后重新启动肠外肠内营养支持的最主要适应证。根据ISGPS分级定义,A级DGE在术后2周内即可恢复经口进食,而B级和C级DGE,病程>2周,常需要启动营养支持。临床实践中,需要根据患者的一般状况、营养需求及合并其他并发症情况,综合选择营养支持的途径及时机。但这方面仍缺乏高质量研究。有综述性文献显示:对于未放置肠内营养途径的患者,发生DGE时,再次放置鼻空肠管或行经皮内镜下胃(或)空肠造口术,对医师而言较难选择,主要在于操作有创性,以及对DGE持续时间的不确定性[118]。一项回顾性研究结果显示:发生DGE后,75%的患者接受全肠外营养。该研究也同时分析了不同途径和时机与临床结局的关系,术后10 d内与术后10 d后应用肠外肠内营养支持比较,前者可明显改善临床结局指标[119]。综合目前研究结果,建议经鼻空肠管行肠内营养支持作为首选的营养支持途径[120]。术后放置鼻空肠管时机的相关研究很少,有研究报道DGE发生7 d后放置较为妥当[118]。全国调查研究结果显示:当发生DGE时,72.9%的医师通过经皮内镜下胃(或)空肠造瘘或鼻空肠管进行肠内营养支持,其中50%的医师选择同时应用补充性肠外营养,仅有24%的医师应用全肠外营养。推荐意见29:发生DGE后先行全肠外营养,如7 d后病情不好转,建议放置鼻空肠管行肠内营养,必要时应用补充性肠外营养。(证据级别:中级,推荐强度:强)6 胰腺外分泌功能不全胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI)是胰腺术后的常见并发症,胰十二指肠切除术后PEI发生率为60%~100%,胰体尾切除术后的发生率为0~40%,以保留功能为目的的中段胰腺切除,PEI的发生率约为10%[121]。PEI主要归因于2个方面:(1)手术本身引起的解剖结构和生理功能改变,如功能性胰腺实质缺失、胰腺受摄食等生理过程刺激减少以及食物排空与胰液分泌失调等。(2)术前存在胰腺功能异常,特别是慢性胰腺炎和恶性肿瘤患者[122]。最常见的临床表现是脂肪泻,还包括脂溶性维生素缺乏、肾功能不全、认知障碍等,严重影响患者生命质量。代偿性外分泌功能不全也会增加营养不良的风险[123]。推荐意见30:胰腺术后PEI发生率高,危害大,应常规监测。(证据级别:中级,推荐强度:强)6.1术后PEI的诊断临床表现是诊断PEI的重要内容,包括2个方面:(1)由于消化吸收不良引起如脂肪泻。(2)由于营养丢失引起的如脂溶性维生素缺乏症、无意识体质量下降等[124]。但由于胰腺较好的代偿能力,当存留的功能性胰腺组织<10%时才出现明显临床表现。因此,需重视通过客观检查诊断无症状PEI,但国内相关研究开展较少[125]。由于胰酶的直接测定属于侵入性检查,临床较难开展。间接测定法中,72 h粪便脂肪量测定是测定脂肪吸收不良的金标准,正常粪便脂肪含量<7 g/d,但该检查临床应用极少[126]。目前最常用的是粪便弹性蛋白酶(faecal elastase-1,FE-1)试验,不过有研究指出FE-1与外科术后患者脂肪泻相关性较差,诊断价值尚不明确[127]。13C混合TG呼气试验可作为替代方法,但仍需要进一步研究论证[128]。目前尚无良好的检查方法反映胰腺外分泌不足导致的碳水化合物和蛋白质吸收不良。推荐意见31:重视胰腺术后PEI相关临床表现,有条件的中心应开展相关客观检查。(证据级别:中级,推荐强度:强)6.2术后PEI的治疗虽然PEI发生率高,但目前诊断治疗率低,接受治疗的患者替代用药剂量各异,疗效差异较大[129]。有研究结果显示:胰酶替代治疗(pancreatic enzyme replacement therapy,PERT)与胰十二指肠切除术后患者生存时间显著相关,特别是术前胰管直径>3 mm亚组患者尤为明显[130]。近年多部国内外指南均明确推荐术后足量的PERT及个体化营养支持以避免营养不良的发生。全胰腺切除术后应终生应用PERT。胰十二指肠切除术后PEI发生率较高,应常规应用PERT>6个月。胰体尾切除术患者,当出现PEI相关症状时,则需开始应用PERT[131-133]。施行PERT时,建议应用肠溶制剂,以减少胃酸对胰酶的破坏。特别是全胰切除和胰十二指肠切除术后,因切除部分胃和全部十二指肠,肠道pH值降低,因此应用胰酶时可联合应用质子泵抑制剂。胰酶起始剂量建议为每次正餐中服用4~5万单位脂肪酶,辅餐1~2万单位脂肪酶[134]。根据患者症状的改善情况调整剂量,最大剂量可达7.5~8.0万单位脂肪酶[135-136]。常用监测指标主要为症状变化和营养相关实验室检查,包括脂肪泻及腹泻频率、体质量变化、Alb、脂溶性维生素浓度等。13C混合TG呼气试验可作为PERT疗效评价的客观指标。由于脂肪的重要生理作用,不推荐常规应用低脂肪饮食。如果应用足量PERT仍存在脂肪消化不良,可以在保证碳水化合物及蛋白质供给足够的前提下减少脂肪摄入。此类患者可在足量PERT基础上,控制脂肪为50 g/d,然后逐渐增量至腹泻出现,通常每天可摄入100 g脂肪,但需平均分配。在饮食控制方面,目前多基于临床经验,尚无良好的研究证据[122]。推荐意见32:全胰切除及胰十二指肠切除术后常规应用PERT。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见33:胰体尾切除术后,出现PEI相关症状时,需开始PERT。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见34:PERT的起始剂量建议每次正餐中服用含4~5万单位脂肪酶的肠溶制剂,根据患者症状变化情况调整剂量。(证据级别:高级,推荐强度:强)推荐意见35:不推荐PEI患者常规应用低脂肪饮食。(证据级别:中级,推荐强度:一般)7 胰腺内分泌功能不全术后早期高血糖与手术应激相关。早期一项重症患者的RCT证据建议:将血糖控制在6.1 mmol/L以下,可降低病死率和并发症发生率[137]。随后一项RCT结果显示:严格控制血糖组(4.5~6.0 mmol/L)患者低血糖发生率较高,血糖控制在10 mmol/L以下,可减少重症患者的病死率[138]。一项回顾性队列研究结果显示:胰十二指肠切除术后血糖控制在7.8 mmol/L以下,可减少术后并发症发生率[139]。胰腺外科领域尚缺乏相关的前瞻性研究,结合以上观点,本共识建议:术后早期血糖控制目标为10 mmol/L以下,但不宜过低,以避免低血糖发生。如果应用肠内营养,可考虑选择糖尿病型制剂。应用肠外营养,注意按比例添加胰岛素,由于三升袋对胰岛素有一定吸附作用,需注意输注后期低血糖发生,可同时应用静脉微量泵入胰岛素或皮下强化胰岛素治疗。对于全胰切除术患者,由于其对胰岛素敏感性升高,需密切监测血糖,避免低血糖的发生。胰腺切除术后内分泌功能不全主要指术后糖尿病,也称为3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus,T3cDM)、胰源性糖尿病、脆性糖尿病或难治性糖尿病。由于手术切除的原因,胰岛细胞的数量下降,胰岛β细胞损失>50%时,将增加术后糖尿病风险。胰十二指肠切除术后新发糖尿病的发生率为15%~41%,胰体尾切除术后新发糖尿病的发生率为8%~54%[140-142]。已有的研究结果显示:术前慢性胰腺炎及术前糖耐量异常是术后新发糖尿病的危险因素,且胰体尾切除术后新发糖尿病发生率较胰十二指肠切除术高[143]。术前即存在糖尿病、慢性胰腺炎及胰体尾切除术是术后病情恶化的危险因素[144]。但也有研究结果显示:部分糖尿病患者行胰十二指肠切除术后得到治愈,具体机制尚不清楚,或与代谢手术的解剖生理学改变相关原理相似[145]。全胰切除患者术后出现的脆性糖尿病严重影响术后营养状态,与不良预后相关[146]。国内回顾性研究结果显示:严格血糖控制及营养补充,术后血糖水平稳定及营养状态恢复时间>3个月[147]。远期血糖控制可以参照1型糖尿病的治疗,使用持续皮下注射的胰岛素泵及持续血糖监测可使患者获益[148-149]。对患者进行充分的宣传教育、术后及时请内分泌科会诊均是必要的操作[150]。术后血糖的控制目标为空腹血糖<7.2 mmol/L及糖化血红蛋白<7.0%[151]。全胰切除联合胰岛自体移植是预防术后糖尿病的有效方法,适用于慢性胰腺炎和部分良性肿瘤需行全胰切除术患者。但该手术方式技术复杂,术后胰岛素依赖率较高,目前在国外有部分医疗中心开展,国内多为基础研究,少有临床应用研究报道[152-153]。推荐意见36:胰腺术后早期应用胰岛素进行血糖控制,目标为<10 mmol/L,需动态监测血糖并避免低血糖发生。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见37:胰腺术后远期糖尿病发生率较高,应常规监测血糖及糖化血红蛋白。(证据级别:高级,推荐强度:强)推荐意见38:全胰切除术后,应特别注重血糖的管理及营养监测与支持,建议内分泌科专家全程参与。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见39:全胰切除联合自体胰岛移植是可选疗法,但仍需要进一步研究。(证据级别:中级,推荐强度:一般)8 出院后营养管理2014年国内一项涉及6 638例患者的前瞻性多中心横断面调查研究结果显示:患者出院时营养风险与营养不良发生率均高于入院时水平[154]。2016年一项RCT结果显示:大手术后10~30 d体质量下降>5%的比例约为46%,且术前营养支持并不能有效预防术后营养状态恶化[155]。胰腺外科术后患者,由于原发疾病的免疫代谢特点(慢性胰腺炎、胰腺肿瘤等)、术前营养风险及营养不良、手术对于消化系统结构功能改变、手术并发症的影响以及术后肿瘤相关的辅助治疗,术后营养达标率低,体质量下降的发生率高,再发营养风险及营养不良的概率高,即使在严密的监测与支持下,术后营养状态的恢复也需要3个月甚至更长时间,因此需要持续的术后营养管理[8,156]。出院后营养管理与围术期管理类似,包括营养筛查与评定,营养师膳食宣传教育指导,口服营养补充及家庭肠内营养。2019年及2020年,国内2篇RCT结果均显示:对于NRS2002筛查有风险的消化道及胃癌手术患者,出院后的膳食指导结合口服营养补充相对于单纯膳食指导,前者能更好地增加体质量和BMI,减少肌肉消耗及肌肉减少症的发生率,提高辅助治疗耐受性,一定程度改善患者生命质量[157-158]。如果患者在围术期留置空肠造瘘管,建议出院时保留。此类患者多存在术前营养风险或营养不良,出院后必要时可经空肠造瘘管行家庭肠内营养,有利于改善患者体质量及肌肉储备[159]。推荐意见40:胰腺外科患者出院后仍需要长期营养管理。(证据级别:中级,推荐强度:强)推荐意见41:胰腺外科患者出院后营养支持首选膳食指导联合口服营养补充。(证据级别:高级,推荐强度:强)推荐意见42:对于术中留置空肠造瘘管的患者,出院时可以保留造瘘管,以备家庭肠内营养之需。(证据级别:中级,推荐强度:一般)
摘要日本胰腺学会《胰腺癌临床实践指南》(简称指南)初版发表于2006年,后于2009年、2013年、2016年分别进行了形式与内容的更新,近期再予更新,保持每3~4年更新1次的频率。2019年版指南继续沿革既往以问题为导向、以循证为基础的修订原则,结合近年来胰腺癌诊治进展,在多学科诊治、新辅助治疗指征及方案选择、腹腔镜胰十二指肠切除术、姑息治疗、术后放化疗等方面进行了更新。该指南共计53个临床问题、84条推荐意见,较全面的总结了胰腺癌临床诊治的指导原则,体现出胰腺癌诊治的现状与进展。基金项目:国家自然科学基金(No.81672353);北京市科学技术委员会首都特色诊疗项目(No.Z181100001718216)作者单位:1北京医院普通外科 国家老年医学中心,北京 100730;2北京大学第一医院普通外科,北京100034通信作者:杨尹默,E-mail:yangyinmo@263.net 日本胰腺学会(Japan Pancreas Society,JPS)制定的《胰腺癌临床实践指南》(以下简称指南)在国际胰腺外科领域有较大影响力,10余年来累计更新5次,体现出胰腺癌诊治的现状与进展。2006年3月,在日本厚生劳动省倡议下,日本肿瘤学会委托JPS制定了该指南的第1版[1]。2009年9月发布了第2版,随后专门成立了隶属于JPS的指南修订委员会,组织架构保留至今。第3版指南原定于2013年初公布,但为等待JASPAC-01即胰腺癌术后应用S-1联合吉西他滨的前瞻性对照研究结果,推迟至2013年10月发布,该版增加了术前病理学诊断流程、疾病可切除性分型、胆道支架及姑息治疗等内容,并大幅增加了参考文献和推荐意见的数量,在体例与形式上为后续更新奠定了基础[3]。2016年10月,发布了第4版指南,在证据质量评价和推荐分级方面与国际接轨,引入GRADE评价系统(http://gradeworkinggroup.org),在修订委员会中增加了心理、营养、缓和医疗等专业的医生、护师、药师和社会工作者等成员,体现出胰腺癌多学科综合治疗协作组(MDT)的诊疗模式[4]。本次为第5版更新,日语版本于2019年7月发表,英文版近期以大纲模式在Pancreas杂志在线发表,内容方面结合近年胰腺癌诊治进展有诸多更新[5-6]。1 2019年版指南的修订过程及体例结构1.1 组织形式 2019年版指南的修订仍以既往成立的修订委员会为主体,注重多学科和社会领域的专家学者的共同参与。修订委员会包括66名成员,学科领域与第4版相同。值得注意的是,2019年版指南特别邀请了1例胰腺癌病人作为成员参与修订工作。本版指南修订始于2017年,至2019年发布的2年间共举行了33次会议,包括10次修订委员会成员会议,16次为说明推荐方案和投票前讨论而实施的网络预备会议,4次主席会,2次方法学习会和1次指南出版讨论会。指南中列举了每次会议讨论、修订和确定的内容,对重点内容反复质询讨论,其中针对“交界可切除胰腺癌术前新辅助治疗推荐意见”的讨论最为深入,共经过3次预备会议、1次主席会和2次全体会议讨论才最终定稿。在正文之前,该指南详细公开了每一位修订成员的利益冲突(interest of conflict),包括讲课、科研以及其他商业费用来源,列出了在对每一个临床问题投票过程中,因为经济冲突和(或)学术冲突而选择弃权的学者名单,体现出审慎、严谨的学术态度。1.2 评价系统 2019年版指南修订前,JPS与日本医疗功能评价机构签署了合作备忘录,有2名该机构专家加入指南修订委员会,在方法学层面全程指导修订专家应用GRADE系统进行证据等级及推荐强度的量化评价。 文献检索由图书馆专家完成,检索自1990年1月至2017年11月Pubmed和日本医学中央杂志数据库的相关文献共计12 274篇,筛选后纳入1074篇作为指南修订的文献依据。按照GRADE分级,将证据等级分为4级:A(强,真实效应非常接近预计效应);B(中,真实效应比较接近预计效应);C(弱,真实效应可能与预计效应不同);D(极弱,真实效应可能与预计效应大不相同)。针对每个临床问题(clinical question,CQ),每位修订专家均提交一份包含推荐意见、证据水平和推荐强度的个人意见,提交给委员会汇总、审核、修改和定稿。基于证据等级、利害平衡、病人偏好及成本获益等确定推荐强度,由肯定至否定以数字表述为:1=强,强烈推荐;2=弱,一般性推荐;3=弱,不推荐;4=强,强烈反对;5=不予评价。每条推荐意见后都有具体的投票结果以客观体现委员会成员的学术观点。 在修订委员会之外,设有由医生和病人组成的评价委员会,对指南内容及方法学层面的问题予以评价质询。同时,指南草案在网站预公布,收集来自大众的意见和建议。1.3 体例结构 2019年版指南仍然以问题为导向,紧密结合临床实际。指南正文包括总论和分论两部分。总论分为7节,即诊断、外科治疗、辅助治疗、放疗、化疗、支架置入及对症支持治疗。分论包括6个部分,56个CQ,84条推荐意见。包括胰腺癌的诊断(15个CQ和15条推荐意见),可切除性胰腺癌的治疗(13个CQ和16条推荐意见),交界可切除胰腺癌的治疗(3个CQ和5条推荐意见),局部进展期胰腺癌的治疗(9个CQ和17条推荐意见),转移性胰腺癌的治疗(6个CQ和17条推荐意见),支持性和姑息性治疗(10个CQ和14条推荐意见)。针对每个CQ,均包括有推荐意见、投票结果、评述及参考文献等相关内容。2 胰腺癌诊治流程2.1 诊断流程 2019年版指南通过3个图表概括胰腺癌的诊治流程。图1为诊断流程,包括定性诊断(9个CQ,9条推荐)和肿瘤分期(6个CQ,6条推荐)。虽然超声诊断的敏感度和特异度低于CT和MRI,但应用方便,仍推荐作为筛查工具(一般性推荐,C级证据,专家同意率77%)。当超声提示胰体部主胰管直径≥2.5 mm、胰腺囊性占位性病变直径≥5 mm,特别是两者同时存在时,有必要进一步明确诊断,首选增强多排螺旋CT(强烈推荐,B级证据,专家同意率100%),不推荐PET作为诊断首选(一般性推荐,C级证据,专家同意率72%),但当怀疑存在远处转移时,建议行PET检查(一般性推荐,C级证据,专家同意率89%)。 2019年版指南提倡术前尽可能获取组织学或细胞学诊断,特别是针对术前影像与炎症或其他肿瘤难以鉴别、需要制定术前新辅助治疗方案以及不可切除胰腺癌需化疗的病人,该推荐意见证据级别为C级,在指南修订专家中的投票率存在差异,41%专家选择强烈推荐,56%的专家选择一般性推荐,所以是否作为常规进行尚需进一步研究。在活检技术选择方面,对于影像学发现占位性病变的病人,首选内镜超声引导下细针穿刺活检(EUS-FNA)(一般性推荐,B级证据,专家同意率78%);对于影像学无明显占位性病变但有胰管狭窄伴远侧胰管扩张疑诊为早期肿瘤的病例,可行ERCP及胰液连续抽吸细胞学活检(serial pancreatic-juice aspiration cytologic examination,SPACE),有助于早期诊断并与自身免疫性胰腺炎鉴别(一般性推荐,D级证据,专家同意率92%);CT或超声引导下经皮组织学活检由于存在较高的肿瘤播散风险,仅推荐用于不可切除的病人,对于有切除可能的病人首选EUS-FNA,这一条仅在指南说明中提及,未进行具体推荐和投票。 肿瘤分期和可切除性评估遵循JPS《胰腺癌处理规约(第7版)》,首选增强CT(强烈推荐,B级证据,专家同意率97%)。当CT无法确定分期及可切除性时,推荐内镜超声(EUS),在T分期和评估血管浸润方面,EUS优于CT(一般性推荐,C级证据,专家同意率86%)。对于拟手术治疗但影像学无法排除腹膜及肝转移的病人,可进行腹腔镜探查(一般性推荐,C级证据,专家同意率81%)。目前也有根据肿瘤大小、CA19-9水平、可切除性等指标提出腹腔镜探查指征的研究,但尚不统一。2.2 治疗流程 2019年版指南提出的胰腺癌治疗策略如图2所示。3 对若干热点问题的表述3.1 交界可切除胰腺癌的治疗策略 第3版指南在可切除性评估方面将胰腺癌分为可切除及不可切除两种类型,后者又分为局部进展、远处转移、术后复发3种情况。受欧美在胰腺癌可切除性评估特别是美国国家综合癌症网络(NCCN)指南的影响,2016年JPS《胰腺癌诊疗规约(第7版)》及2019年版指南引入了交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer,BR-PA)的概念,诊断方法同NCCN指南,未提及分型的生物学指标。2019年版指南围绕BR-PA的诊治设计了3个CQ,5条推荐意见。 第一,建议所有BR-PA病人均行术前新辅助治疗,治疗后再评估。治疗方案包括FOLFIRINOX、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或同步放化疗等,但由于证据不足,未给出具体推荐意见。指南建议未来的研究方向包括:(1)是否所有BR-PA均需新辅助治疗。(2)化疗与同步放化疗的选择。(3)最佳化疗方案。(4)门静脉受累和动脉受累的BR-PA的治疗模式是否应区别对待。 第二,BR-PA联合动脉切除问题。2019年版指南纳入的动脉切除文献不多,证据级别较低。根据受累动脉的类型归纳为3类情形:(1)联合腹腔干(celiac axis,CA)切除。术式多为胰体尾切除联合腹腔干切除(distal pancreatectomy with en bloc celiac axis resection,DP-CAR),是目前报道最多的联合动脉切除的手术方式,具体包括:① 肝总动脉(common hepatic artery,CHA)-CA切除,因保留胃十二指肠动脉(gastroduodenal artery,GDA)与肝固有动脉(proper hepatic artery,PHA),无需重建(图3a)。②GDA-PHA-CHA-CA切除,需行PHA-GDA端-端吻合重建(图3b)。(2)肝动脉切除,主要针对胰头颈部肿瘤沿GDA侵犯肝动脉的病人,包括3种主要方式即:①PHA-CHA切除,需行动脉断端对端吻合或血管移植物重建(图3c)。②PHA-CHA-CA-脾动脉切除。适用于有脾动脉根部浸润的病人,多行PHA-CA的血管移植物重建(图3d)。③替代肝右动脉切除,多行替代肝右动脉断端对端吻合,或与GDA断端重建,视侵犯范围而定(图3e)。(3)联合肠系膜上动脉(SMA)切除(图3f)。多为钩突部肿瘤行胰十二指肠切除时联合切除,需行端-端吻合、血管移植物重建或将远端SMA-腹主动脉端侧吻合,此种类型报道最少。2019年版指南指出,临床涉及的动脉切除及重建的方法很多,不限于上述3类,所用血管移植物材料包括自体血管、异体血管及人工血管,术式选择需要根据具体的临床情况而定。动脉切除可以提高R0切除率,延长总生存期,但其围手术期并发症发生率、住院期间病死率较高,且近年来对于局部进展期肿瘤的辅助治疗效果改善明显,足以与联合动脉切除媲美。因此,指南建议对于联合CA和CHA系统切除可谨慎选择(一般性推荐,D级证据,专家同意率分别为92%和87%),不推荐联合SMA切除(一般性推荐,D级证据,专家同意率92%和87%)。 第三,BR-PA术后辅助化疗的选择。2019年版指南对于BR-PA术后辅助化疗持肯定态度(一般性推荐,C级证据,专家同意率92%)。该指南认为,目前尚缺乏针对BR-PA的高质量研究。由于其与可切除性胰腺癌在生物学特性方面相似,因此目前的治疗推荐借鉴了可切除性胰腺癌的研究结果[7]。但是,BR-PA的手术多联合血管或器官切除等,有较高并发症发生率,故术后是否可以实施同程度的化疗尚不明确。3.2 可切除胰腺癌的新辅助治疗及辅助治疗 2019年版指南中可除性胰腺癌的内容包括了13个CQ,16条推荐意见。对于可除性胰腺癌是否行新辅助治疗,日文版原文与英文纲要版推荐意见不同。前者对可切除性胰腺癌并不推荐新辅助化疗(不推荐,C级证据,专家同意率72%),而英文纲要版建议将吉西他滨联合S-1方案应用于可切除性胰腺癌行新辅助化疗(一般性推荐,C级证据,专家同意率90%)。究其原因,与两版指南的发表时间相关。日文版指南发表于2019年7月,而此后2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上发表了吉西他滨联合S-1方案应用于可切除性胰腺癌术前新辅助化疗的Ⅱ、Ⅲ期随机对照研究结果,故2020年发表的英文版指南纲要引用了此研究结果[8]。笔者通过与指南通信作者日本国立癌症研究中心中央医院肝胆胰内科Takuji Okusaka教授联系,证实了这一点。此外,在考虑应用新辅助化疗时,还需要重视化疗的不良反应、化疗期间肿瘤进展的风险、化疗对围手术期并发症的影响、化疗的成本效益以及对于总生存期的影响。目前,对可切除性胰腺癌行新辅助化疗的指征尚不明确,高质量研究不多,亟待完善。 2019年版指南对可切除胰腺癌推荐行术后辅助化疗,而不推荐辅助同步放化疗(一般性推荐,B级证据,专家同意率100%)。首选S-1单药方案(强烈推荐,A级证据,专家同意率87%),对于S-1耐受差的病人,可选用吉西他滨单药方案(强烈推荐,A级证据,专家同意率78%)另外,欧洲与加拿大的2项RCT研究分别显示了吉西他滨联合卡培他滨方案(ESPAC-4研究)、改良的FOLFIRINOX方案与吉西他滨单药方案相比在延长总生存期上的优势[9-10]。因卡培他滨和FOLFIRINOX方案并未纳入日本医疗保险,所以2019年版指南仅做一般性推荐(A级证据,专家同意率分别为69%和74%)。3.3 高龄病人行胰腺癌根治性手术的决策 老龄化是日本社会面临的问题,年龄>80岁居民的平均预期生存期为9~12年,2019年版指南新增了年龄>80岁的高龄病人行根治性手术的相关内容,有1个CQ,1条推荐意见。指南引用的样本量>25例的8篇文献均为回顾性研究,结果显示,高龄病人手术后的生存期较非手术组有所改善,与年龄<80岁组比较,围手术期并发症发生率相近,但总生存期明显缩短。因此,指南建议在病人自愿接受手术且全身状态允许的情况下,可行根治性手术(一般性推荐,D级证据,专家同意率92%)。3.4 对全胰腺切除治疗胰腺癌的评价 2019年版指南对全胰腺切除术治疗胰腺癌提出1个CQ,给予1条推荐意见。指南指出在下述两种状况时可考虑全胰腺切除:其一是残胰癌,其二是初次手术的部分胰颈部癌、交界可切除癌等。随着手术技术的提高和围手术期处理的改进,对于有全胰腺切除指征且手术能够达到R0切除的病人,其预后优于非手术病人,总并发症发生率与其他胰腺手术类似。由于胰岛素剂型和胰酶制剂的研发应用,术后胰腺内外分泌功能得以替代,可以保障病人术后生活质量。因此,指南建议在R0切除的前提下,可行全胰腺切除术(一般性推荐,C级证据,专家同意率76%)。3.5 不可切除胰腺癌的治疗策略 不可切除胰腺癌分为局部进展期(9个CQ,17条推荐意见)和远处转移(6个CQ,17条推荐意见)两部分。图4是化疗的流程、方案、证据强度和推荐意见。针对局部进展期胰腺癌(UR-LA),同步放化疗和单独化疗是并列推荐(一般性推荐,B级证据),在专家投票时,做强烈推荐和一般性推荐的同意率相近,同步放化疗为46%与51%,化疗为56%与44%。对于单独化疗尚无法明确推荐4种方案中的任一项,因此并列推荐 [一般性推荐,C级证据,专家同意率83%(吉西他滨单药),94%(S-1单药),89%(FOLFIRINOX方案),79%(吉西他滨+白蛋白紫杉醇)]。对于合并远处转移的胰腺癌(UR-M),推荐FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案(强烈推荐,A级证据,专家同意率分别为85%和94%)。 2019年版指南建议对于吉西他滨一线治疗失败的病人选用以氟尿嘧啶为基础的方案,包括氟尿嘧啶加亚叶酸钙联合伊立替康脂质体(FF+MM398)方案。目前,西方国家的RCT研究显示该方案相对FF方案可延长总生存期[11],但在日本尚处于Ⅱ期临床研究阶段,故仅做一般性推荐(C级证据,专家同意率73%)。对于微卫星高度不稳定的病人,在其他治疗效果不佳时,可以考虑应用免疫治疗派姆单抗(pembrolizumab)的单药方案(一般性推荐,C级证据,专家同意率70%)。3.6 局部进展期胰腺癌的转化治疗 局部进展期胰腺癌的转化治疗是目前热点课题[12]。2019年版指南涉及1个CQ,1条推荐意见。有研究显示,与未手术治疗者比较,转化成功的病人无瘤生存期和总生存期均延长[13],同时与可切除胰腺癌比较,围手术期并发症发生率和病死率差异无统计学意义[14]。2019年版指南建议经过化疗、放疗等转化治疗后,如果影像学评估肿瘤缩小且有切除可能时,可行根治性手术(一般性推荐,C级证据,专家同意率86%)。3.7 腹腔镜胰十二指肠切除术 对于胰腺癌行腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreatoduodenectomy,LPD),2019年版指南仍持审慎态度。虽然LPD显示出在术中失血量、输血率、住院时间及无瘤生存期方面的优势,但数据多来自低度恶性肿瘤的观察性研究,对于是否适合胰腺癌尚缺乏高级别证据支持。同时,由于LPD对术者手术量及学习曲线有严格要求,特别是LPD不被日本医疗保险支付等因素,限制了其临床研究的开展。因此,指南并不建议采用LPD治疗胰腺癌(一般性推荐,D级证据,专家同意率72%)。3.8 复发及转移灶的外科处理 2019年版指南对于胰腺癌术后复发及远处转移的手术治疗提出3条推荐意见:对于年龄<65岁,全身状态良好,复发肿瘤直径<2 cm,距胰腺断端>1 cm的复发癌,在排除远处转移的情况下,可行残余胰腺切除,有望延长总生存期(一般性推荐,D级证据,专家同意率92%)。仅有肺转移者的生存期优于其他远处器官转移病人,对于肺部的寡转移(<4枚),建议手术切除(一般性推荐,D级证据,专家同意率97%)。对于肝、腹膜、远处淋巴结转移等,即使切除,复发率高,无瘤生存时间短,而且通常是多发转移,不建议手术(一般性推荐,D级证据,专家同意率74%)。3.9 合并梗阻性黄疸的支架治疗 关于术前减黄和不可切除肿瘤合并梗阻性黄疸的姑息治疗,2019年版指南提出3个CQ,4条推荐意见。对于术前减黄,2019年版指南指出自膨性金属支架(self-expended metal stent,SEMS)与塑料支架在减黄效果方面差异无统计学意义,前者支架梗阻、脱落及逆行胆道感染等相关并发症发生率低,适合较长时间留置,特别是应用新辅助治疗导致术前准备时间延长,SEMS更显优势,故推荐首选SEMS(一般性推荐,C级证据,专家同意率92%)。塑料支架成本低,短期应用疗效与并发症与SEMS相当,建议可在较短时间的术前准备中使用(一般性推荐,C级证据,专家同意率92%)。目前,惟一检索到的RCT研究中的时间点为14 d[15]。对于晚期肿瘤合并梗阻性黄疸,建议行内镜下置入金属覆膜支架(一般性推荐,B级证据,专家同意率89%)。3.10 支持与姑息治疗 针对支持与姑息治疗内容共计5个CQ,8条推荐意见。由来自日本缓和医疗学会(Japanese Society for Palliative Medicine)的专家进行修订,涉及精神心理支持、镇痛、运动疗法以及化疗不良反应等常见问题。此外,2019年版指南强调家庭及病人共同参与的重要性,并通过3个专题详述了恶液质病人的营养支持、医患交流技巧及制作适用于病人的教育手册的必要性。指南还建议,对于终末期病人实施预定临终照顾计划(advance care planning,ACP)[16],提供符合病人意愿的终末期护理,提高生存质量,并且与医生讨论终末期(end-of-life discussions,EOLd)治疗的实施,表明治疗意向,同时指出需结合地域文化特点合理制定相应的ACP(一般性推荐,C级证据,专家同意率97%)。 2019年版指南被修订专家称为目前胰腺癌病人诊疗“最标准化的指南”(the most standard guidelines)。特别需要强调,临床实践中应避免教条僵化地执行指南,应根据病人的情况个体化执行。2019年版指南的更新体现了日本胰腺外科学界的科学与严谨,为我国相关指南的更新提供了借鉴与参考。
腹腔镜技术作为微创外科发展的一个里程碑,因其具有创伤小、疼痛轻切口影响美学不大等优点,在短短数十年间迅猛发展,正对传统开腹手术带来极大的冲击。在肝胆外科领域,腹腔镜手术也正逐步取代开腹手术成为首选的治疗方法。本文将对近年来腹腔镜技术在肝胆胰脾科中应用的最新进展综述如下。1腹腔镜技术应用于肝脏外科中的进展自1991年Reich等率先报道2例腹腔镜肝部分切除术以来,腹腔镜技术已可用于肝良、恶性肿瘤、肝内胆管结石、肝囊肿的治疗,甚至活体肝移植供肝的切取等,切除的范围也从起初的局部切除发展到较大范围的如肝段、联合肝段、肝叶,甚至解剖性半肝和扩大半肝切除等。由于肝脏具有双重血供,脉管结构复杂,易出现出血、胆瘘等,而腹腔镜下止血、缝扎远较开腹困难,因此必须严格把握腹腔镜肝切除的适应证。一般要求病变位于II~VI段等肝表面或边缘,良性肿瘤直径不要超过8cm,恶性不超过5cm,且患者肝功能应在Child-PughB级以上,合并肝硬化者则要求A级以上。手助腹腔镜的出现,使得该适应证可以酌情扩大。理想的器械对于腹腔镜肝切除手术非常重要,也是制约该手术推广的主要因素之一。目前市场上的相关器械主要包括超声刀、内镜式胃肠离断钉合器、氩气凝血器、高压水刀、微波凝固、结扎速高能电刀等,此外,蔡秀军等认为腹腔镜彭氏多功能手术解剖器对于断肝止血效果非常可靠。单孔腹腔镜手术(transumbilicalsingle-incisionlaparoscopicsurgery,SILS)是近年来新兴的一种技术,多选择经脐入路,将手术瘢痕隐藏于脐孔皮肤褶皱中,较传统多孔腹腔镜具有更佳的美学效果。2009年8月6日,日本的Kobayashi首先报道了1例SILS肝肿瘤切除术,拉开了SILS治疗肝脏肿瘤的序幕。国内的首例单孔腹腔镜肝切除术则在2010年完成。至今该技术在国内外发展尚处于起步阶段,各报道均为个案,且多集中在肝囊肿开窗引流等简单术式。对比传统腹腔镜,SILS在术中出血、美学效果及平均住院日上有一定优势,但操作难度大,局限于左肝或右肝边缘的肿瘤,肝表面的囊肿开窗,SILS具有良好的可行性,特别是局限在左外叶的肿瘤可在单孔腹腔镜下行肝左外叶切除,但是其它类型的肝脏手术是否可行以及手术安全性等还需要更多的随机病例报道和长期随访研究。2腹腔镜技术在胆道外科中的应用2.1腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy,LC)1987年PhillpeMouret完成了世界首例LC,经过20多年的发展,LC已基本取代了小切口胆囊切除术成为金标准。其适应证已涵盖胆囊所有的良性病变,包括初期认为的相对禁忌证如腹腔粘连、急性胆囊炎、胆囊管结石、胆囊萎缩甚至Mirizzi综合征等。此外LC也正朝着更加微创的方向发展,从最初的4孔,3孔发展为2孔,甚至单孔。单孔腹腔镜胆囊切除术(laparoendoscopic single site cholecystectomy,LESC)最早由Navarra在1997年报道,术中在右上腹穿刺3根缝线悬吊胆囊以协助暴露胆囊三角。国内首台LESC是在2008年5月由张忠涛完成。经过十余年发展,LESC已趋近成熟。大量对LESC与多孔LC进行对比的大样本随机对照研究已经完成,并一致认为LESC具有更好的美学效果,而在手术时间、平均住院日、术后并发症等方面与常规LC无明显差异,是一种安全可行的手术。目前LESC的手术方式尚无统一标准,大致分为两类。⑴常规器械法:经脐进入2~3个常规腹腔镜器械,术中可使用吊线或其他方法辅助操作暴露视野从而完成胆囊切除。⑵专业器械法:使用包括专用的戳卡、可弯曲的抓钳等完成单孔手术;由于专用器械价格昂贵,普及尚需时日。另外还有免气腹法、微型抓钳辅助法、机器人以及各种自制器械LESC等亦可见报道,各有其优缺点。术中悬吊胆囊底及胆囊壶腹,加上辅助抓钳钳夹的胆囊管与肝总管交点,构成所谓的“三点”,通过调整三点间的相对位置最大限度地暴露胆囊三角。⑵三器械法。即经脐置入一腔镜和1个操作器械完成胆囊切除。与传统的三孔LC比较,在术后疼痛评分及美学效果方面,LESC有明显优势,而在术中出血量、手术时间、术后并发症等方面两者无统计学差异。随着手术器械的开发,操作技术的提高,LESC有望代替传统LC而成为胆囊切除的金标准。2.2腹腔镜技术在肝内外胆管结石中的应用最早的腹腔镜胆总管切开取石术(laparoscopiccommonbileductexploration,LCBDE)由Stoker和Phillips于1991年先后完成,其具有创伤小、胃肠干扰轻、并发症少、保留了oddi括约肌的完整性等优点;术中配合胆道镜或内镜探查一般都能较理想地清除结石,即使残留少量结石亦可术后经T管窦道胆道镜清除之。目前在很多大型医院已常规行LCBDE,相比开腹,LCBDE操作相对复杂,对器械要求高,术前须严格掌握手术适应证:⑴胆囊结石合并胆总管结石;⑵单纯胆总管结石;⑶胆总管最大直径≥1.0cm。单孔LCBDE由吴硕东率先报道了4例,所有患者均明确诊断为胆囊结石伴胆总管单发结石。术前留置经内镜鼻胆管引流管或内镜下胆管支撑内引流管,术中采用抓钳自下而上将位于胆管下段的结石挤出胆总管切口外或胆道镜下网篮取石后,一期缝合胆总管。同样,与LCBDE相比,单孔LCBDE具有美学优势,但由于缺乏大量的病例报道及对照研究,远期效果有待进一步证实。3腹腔镜在胰腺外科中的应用早在1992年Gagner等首次完成了腹腔镜胰十二指肠切除术,但由于胰腺位于腹膜后,前面有胃等遮挡,暴露困难,且紧邻门静脉、肠系膜上血管和脾血管,腹腔镜切除难度高,发生胰瘘等并发症的风险大,但经过外科医生的不懈努力,最近一年来对于腹腔镜胰腺手术已大规模开展。相关报道主要包括:⑴胰腺肿物局部切除、胰体尾切除;⑵重症胰腺炎坏死组织清除及引流;⑶胰腺假性囊肿引流;⑷胰十二指肠切除等。相比传统开腹手术,腹腔镜术在手术时间、术中出血、胰瘘发生率、术后生存率等方面无明显差异,但具有恢复快、住院时间短等优点,尤其针对高龄患者,值得在临床工作中进一步推广。4腹腔镜技术在脾脏外科中的应用自1991年首例腹腔镜脾切除术(laparoscopi splenectomy,LS)报道以来,LS已在全世界范围内广泛开展。操作技术的提高及超声刀及Ligasure等器械的开发,为LS安全有效的实施提供了有力保证,对于治疗⑴需行脾切除的血液病(包括遗传性球形红细胞增多症、血小板减少性紫癜、慢性淋巴细胞性白血病等);⑵脾错构瘤、脾囊肿、脾肉芽肿性脾炎等良性占位;⑶外伤性脾破裂;⑷游走脾;⑸继发性脾功能亢进,LS可做为首选术式,另外,有一些曾经认为是相对禁忌证的,如巨脾等,随着手术技巧的提高和器械的进步也已经常规开展。5展望微创化是肝胆胰脾外科发展的必然趋势之一,从传统的开腹到腹腔镜手术,再到SILS的兴起无一不体现着这一观念;而SILS作为腹腔镜技术的延伸,对于广大肝胆外科医生来说既是一个难得的机遇又是一个巨大的挑战,其美学效果好、痛苦少、恢复快等优点有目共睹,但也同样面临着诸如器械拥挤,相互干扰,器械与腔镜同轴平行,形成直线视野,缺乏“操作三角”等诸多问题与挑战。但是,相信随着器械的改进和技术的革新,SILS必将在肝胆外科领域展现出广阔的发展前景。
LDP 经过 20 年的发展,不仅技术已非常成熟,而且临床已得到非常好的普及。适应证包括:(1)不能行单纯摘除的良性或交界性肿瘤(导管内乳头状瘤、黏液性囊性瘤、实性假乳头状瘤、高分化神经内分泌肿瘤)、反复发作的慢性胰腺炎或合并胰管结石梗阻、假性囊肿等;(2)胰体尾癌经影像学诊断未发生远处转移,AJCC 分期Ⅰ、Ⅱ期,无门静脉(portal vein,PV)及肠系膜上静脉(superior mesentery vein,SMV)侵犯者。手术方式包括:联合脾脏切除和技术要求高的保留脾血管保脾的(Kimura 法)和离断脾血管保脾的 LDP(Warshaw 法)。多数胰腺外科专家主张对胰体尾恶性肿瘤要行联合脾脏切除的 LDP,而对胰腺良性或交界性肿瘤首选 Kimura法,其次 Warshaw 法 LDP。联合脾脏切除 LDP 适应证包括:术前或术中诊断胰体尾恶性肿瘤;胰腺肿物与脾脏难以分离;保脾的LDP 中转。手术步骤:超声刀离断左侧胃结肠韧带、脾胃韧带后,游离脾动脉起始部结扎离断,胰头侧距肿瘤2~3cm 处应用超声刀打开胰腺下缘,从胰腺后方疏松组织处游离胰体尾建立胰后隧道,应用 0 号薇乔线穿过隧道提起胰腺和脾静脉,应用切割闭合器离断,然后自右向左游离胰腺和脾脏,整块切除胰体尾和脾脏;若脾动脉起始部无法预先游离,可直接建立胰后隧道,连脾动、静脉和胰腺一起应用切割闭合器离断胰腺,然后整块切除脾脏和胰体尾。Kimura 法 LDP 判断依据是脾动、静脉能完全游离,胰体尾能与脾脏安全分离,手术步骤:游离出脾动脉起始部,胰头侧距肿瘤 2~3cm 处应用超声刀自右向左打开胰腺下缘,从胰腺后方游离出脾静脉,使胰腺与脾动脉、脾静脉分开,应用 0 号薇乔线穿过胰后隧道,提起胰腺,切割闭合器穿过胰腺与脾动、静脉之间的隧道离断胰腺。提起胰体尾,自右向左游离脾动、静脉,切除胰体尾。Kimura 法 LDP 技术要求非常高,因此应严格掌握适应证。当胰腺后方直径>5cm 的肿瘤,脾静脉被推挤变形;慢性胰腺炎导致胰腺组织与脾静脉致密粘连;脾静脉包埋于胰腺实质内全程游离脾动、静脉可能导致术中大出血而被迫中转其他术式;并且裸露的长段脾动、静脉也会增加术后大出血的风险。Warshaw 法 LDP 判断依据是慢性胰腺炎或胰腺瘤与脾动、静脉难以分离,但胰体尾能与脾脏安全分离。自右向左路径:离断左侧胃结肠韧带,保留脾胃韧带,保护胃短血管。游离出脾动脉起始部并结扎离断,胰头侧距肿瘤 2~3cm 处打开胰腺下缘包膜,连同脾静脉一起游离胰腺,建立胰后隧道,应用 0 号薇乔线提起胰腺和脾静脉,直线切割闭合器离断,自右向左连同脾动、静脉一起游离切除胰体尾。自左向右路径:若脾动脉无法游离,可从脾门处自左向右游离胰体尾直至胰头侧距肿瘤2~3㎝处,提起胰体尾,应用切割闭合器离断胰腺和脾动、静脉,切除胰体尾。切除胰体尾后应观察脾脏颜色,若脾脏有缺血,应切除脾脏。LDP 术后并发症发生率 40%~48%,胰瘘率 11%~40%。LDP 胰腺离断主要应用切割闭合器,其他包括超声刀、Liga Sure、间断或连续缝合残端等。Diener等报道欧洲多中心随机对照研究 177 例应用切割闭合器处理胰腺残端与 175 例手工缝合闭合胰腺残端,结果术后胰瘘率分别为 32%和 28%(P >0.05)。LDP 术式选择策略和技术径主要根据胰腺肿瘤性质、位置、大小、是否伴有慢性胰腺炎,以及与脾动、静脉的关系。通过了解病史、肿瘤标志物、影像学检查和超声内镜活检结合术中腹腔镜探查可以预先决定手术方式和规划手术路径,从而提高手术的安全性和保脾率;如何做到安全性和保脾率的平衡?首先应该确保手术安全性,其次再考虑保脾的需要,不应为了苛求保留脾脏,导致术中过度出血而中转开腹或给手术带来巨大风险。
腔镜下胰十二指肠切除微创手术在胰头癌的应用在讨论腔镜胰十二指肠切除微创手术在胰头癌的应用前,首先要厘定胰头癌、胰十二指肠切除术( pancreaticoduodenectomy,PD) 、微创 PD 三个名词:①胰头癌,在胰腺的恶性肿瘤,通常都可以称为胰脏癌,而胰腺恶性肿瘤中,再可分为外分泌和内分泌恶性肿瘤。外分泌和内分泌两种恶性肿瘤,再可因恶性细胞来源分为不同种类的恶性肿瘤。在所有的胰腺癌中超过 90% 是胰脏腺癌,而胰脏腺癌中超过 80% 发生在胰头。因此,胰头癌通常是指发生在胰腺头的腺脏腺癌。②PD,PD 在本文中包括传统PD 和保留幽门 PD。③微创 PD,包括使用腹腔镜或机器人进行全微创 PD。手助或混合微创/开腹术式不包括在本文章讨论之内。一、胰腺癌胰腺癌在不同先进国家近年的发病率都有所提升。美国 2017 年估计患胰腺癌的例数为 53万例,其中 43 万例会在发病同一年内死亡。胰腺癌的死亡率非常高,主要原因为病者诊断晚,肿瘤侵略性高,所以预后十分差。在诊断胰腺癌时只有约 20% 病者的肿瘤可切除。治愈性”切除后 5 年病者的总存活率为 6. 8% ~ 32. 0% 。其他治疗方案,包括化疗、化放疗等只能轻微提升病者存活期。病理研究显示胰腺癌变是有一个过程的。从胰腺上皮内癌变发展到胰腺癌要约 11 年时间,但从胰腺癌 T1 期发展到 T3 /T4 期就只要约 1 年时间。在“治愈性”切除的胰腺癌的预后跟肿瘤的 T 分期有很大关系。胰头癌跟壶腹周围癌应清楚分开。两者唯一相同点是可用 PD 治愈。但两者的生物特性、可切除率和手术长远存活率十分不同。因此,两种癌症不可混为一谈。二、开腹胰十二指肠切除手术开腹 PD 治疗胰头癌,是一个非常复杂的手术,肿瘤的切除率和 5 年存活率都很低。虽近年围手术死亡率已大大降低至接近 0,但肿瘤复发是影响开腹 PD 后长远存活率的最主要原因,而复发多于PD 术后 1 ~ 2年内发生。胰腺癌术后常见复发的主要原因可能是胰腺癌高侵略生物特性。治愈性 PD 治疗胰头癌后,100%的复发发生于腹腔内,包括肿瘤局部复发 73% 、肝转移 63% 、腹膜转移 42% 。广泛性淋巴结转移尤为常见。往往发生于肿瘤细小的时间,而范围通常超越常规 PD 切除范围。至今尚没有足够证据显示常规使用扩大 PD 可有效改善病者长远存活率,包括使用全胰切除、扩大淋巴清扫,甚至使用扩大淋巴结神经丛清扫。现今尚有两个困扰传统开腹 PD 的重要问题:①高手术并发症率,主要是术后胰瘘发生率高,而过去 10 多年尚没有普通受到外科医师接受的方法来降低发生率。虽然外科医师努力尝试使用不同的方法来解决胰瘘问题,但却不成功。胰瘘发生高危因素包括胰脏因素、手术因素和病者因素。在这些因素中,唯一可以由医控制的是把病者集中到有经验的医师手中,增加每年手术病例数目,便能降低胰瘘发生率。②传统 PD 术后 R0 切除率,很多病者接受治愈性 PD 术后有腹腔内复发。局部复发一直以来都被认为是外科医师没有施行足够和彻底的切除手术。R1 切除最主要影响治愈性手术切除的长远存活预后因素,而 R1 切除的发生率可以分别很大,发生率 20% ~ 74%。一直以来的观念是 R1 切除率取决于外科医师的手术技术优劣水平。低 R1 切除率就高外科水平。传统观念被近年一项研究挑战: 这研究显示 R1 切除率主要是病理医师检查切除后标本的优劣水平来决定; 这研究指出 PD 后,R1 切除率分别很大的原因,是病理科医没有好好规范病理常规检查的方法; R1 切除率可因病理切片不足够的情况下把 R1 切除率错误地降低。因此,Verbeke 等提 出 常 规 使 用 利 兹 病 理 协 议 ( Leeds PathologyProtocol,LEEPP) 来检查标本。LEEPP 强调 PD 标本切缘应包括前方、中方的面对肠系膜上静脉和肠系膜上动脉表面后方。断面切缘应包括胰头、胰腺钩突总胆管和胃/十二指肠。更应使用超过 100 多片的大切片,而切片的方向也有规定。使用 LEEPP 检查方法把使用普通的病理切片方法的 R1 切除率大大提高。从 53% 提高到 85% 、14% 提高到76% 。此外,在国际上对 R1 切除的定义尚没有统一 标 准。 在 美 国 ( American College ofPathologists) 的定义为切缘在显微镜下显示有癌细胞,在欧洲( Royal College of Pathologists) 的定义比较严,R1定义为在切缘 1 mm 内显示有癌细胞。三、腹腔镜应否用来治疗胰头癌清楚了解传统开腹 PD 治疗胰头癌的种种不同问题后,可以尝试回答腹腔镜 PD 应否用来治疗胰头癌。2015 年至 2017 年 3 月在 Pub Med 找到5 篇有关腹腔镜 PD 治疗胰头癌的综述性文章,5 篇综述性文章只能总结在有经验的外科专家手中,腹腔镜PD 是安全和可接受的。腹腔镜 PD 有微创手术的好处,但病者长远存活率在恶性肿瘤跟传统开腹手术比较尚不清楚。要多做一些这方面的研究才能把腹腔镜 PD 清楚定位。将来的研究要排除选择病者带来的偏差。由于我国有多个中心进行腹腔镜 PD,我国外科医师应多做一些这方面的临床究,总结经验,在国际上 SCI 杂志多发表文章。如要推广腹腔镜 PD,我国医师要提出足够证据支持在哪些病者身上可施行腹腔镜 PD 来代替传统开腹 PD。而这些证据的最基本要求是显示腹腔镜PD 比传统开腹 PD 利大于弊。这些临床研究应集中分析在围手术期病者恢复和恶性肿瘤治疗的长远存活率是否腹腔镜 PD 比传统手术好?四、腹腔镜胰十二指肠切除术可行的临床研究( 一) 如何选择病者进行腹腔镜 PD最适合进行腹腔镜 PD 的病者:①在医疗影像上显示肿瘤可切除,不应选肿瘤只是边缘性可切除或局部不可切除的病者以免增加手术困难程度。②选择肿瘤直径较小的病者。③不要选已侵犯血管或腹腔后组织的肿瘤。④不应选在胰腺钩突的肿瘤,因肿瘤围绕门静脉,增加手术难度。⑤不应选有远处转移的病者,因长远存活差。( 二) 研究如何解决手术中技术问题PD 包括肿瘤切除、重建两个不同步骤。肿瘤切除、重建要解决的技术问题,而这些问题是否真的得到解决,可从中转开腹率、手术总体时间的长短、术中出血量、术后并发症率中看到。2017 年 5 月 26 - 27 日,在武汉参加第二届华夏胰腺疾病医学论坛及第八届胆胰肿瘤多学科综合诊治论坛,在会议中到现场腹腔镜 PD 术示范和多位专家的腹腔镜 PD 手术录像。我国腹腔镜 PD 已发展相当成熟。( 三) 腹腔镜 PD如果跟传统开腹 PD 比较在有选择的病者中,能否带来利大于弊? 这在老年病者身上尤其重要。要注意的是,如果腹腔镜 PD 的手术时间过度延长,有可能把微创带出的好处( 如降低入路创伤)不但废掉,更有可能把整体手术创伤增大,结果适得其反,病者得到手术的弊处比好处多。此外,出血量、术后并发症率、长远存活率也要一一计算在内。( 四) 腹腔镜 PD有没有改变病者的术后恢复这可以从多方面看的出来,例如,总住院时间长短、术后并发症率、术后死亡率、病者要求镇痛药分量、何时开始正常饮食、下床活动时间、术后炎症反应。胰瘘是 PD 术后最常见的并发症,因此胰瘘的发生率要清楚使用国际上最常用的定义来诊断。这定义是 International Study Group on PancreaticFistula 的 定 义。 此 外,也 应 把 所 有 并 发 症 使 用Clavien Dindo 来分期。( 五) 腹腔镜 PD有没有影响病者长远存活率笔者认为术后标本一定要使用 LEEPP 和使用欧洲 R1 的 定义 来 决 定 手 术 是 否 真 正 的 R0切除。长远存活应从总存活率和无瘤存活率来分析。( 六) 腹腔镜 PD 的学习曲线要做多少台手术,技术才能稳定?五、机器人胰十二指肠切除手术的临床研究机器人胰十二指肠切除手术也应跟腹腔镜 PD的临床研究方面一样进行此外,研究可做比较性研究,例如,机器人 PD 比较腹腔镜 PD,机器人 PD比较传统开腹 PD。
一,丙型肝炎传播途径 1.HCV主要经血液传播,主要有:(1)经输血和血制品传播。我国自1993年对 献血员筛查抗-HCV后,该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HC V检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV,因此,无法完全筛除HCV RN A阳性者,大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。(2)经破损的皮肤和黏膜传播。 这是目前最主要的传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~9 0%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和 针刺等也是经皮肤和黏膜传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传 统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在 的经血传播方式。 2.性传播:与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴 有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性 更高。 3. 母婴传播:抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%,若母亲在分 娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性 增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。 部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共 用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。 三、丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临 床症状时,仅50%~70%患者抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转。 感染HCV后,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为 50%~85%。感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~4%;中年因输血感染 者为20%~30%;一般人群为10%~15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病 毒率较高;感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者 可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精 性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致 的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维 化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为1%~7%。上述促进丙型肝炎进展 的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较 高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化最为主要 。有报道,一旦发生肝硬化,10年生存率约为80%,如出现失代偿,10年的生存率 仅为25%。干扰素(IFN)α治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC发生率 较低,但无应答者的HCC发生率较高。二、HCV传播的预防 (一)丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗可预防丙型肝炎。 (二)严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV、 丙氨酸氨基转移酶(ALT)严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法,提高对窗口 期感染者的检出率。 (三)经皮肤和黏膜途径传播的预防 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者 血 液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。 不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和文身等用具应严格消毒。 (四)性传播的预防 对有性乱史者应定期检查,加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。 对青少年应进行正确的性教育。 (五)母婴传播的预防 对HCV RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的 完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。 五、丙型肝炎的临床诊断三,一般丙型肝炎患者的治疗 1. 急性丙型肝炎:IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如 检测到HCV RNA阳性,即应开始抗病毒治疗。目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方 案,建议给予普通IFNα 3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,疗程为24周,应同时服用 利巴韦林800~1000mg/d。 2. 慢性丙型肝炎:(1)ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死 (G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。(2) ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对 已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予抗病毒治疗;对 轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测 肝功能。(3)ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道,用普 通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用IFNα治疗。但 最近有研究发现,用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其 病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙 型肝炎患者,只要HCV RNA阳性,也可进行治疗,但尚需积累更多病例作进一步研 究。 3. 丙型肝炎肝硬化:(1)代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者,尽管对治疗 的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝功能衰竭和HCC等并发 症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。(2)失代偿期肝硬化患者,多难以 耐受IFNα治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。 4. 肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后,HCV感染 复发率很高。IFNα治疗对此类患者有一定效果,但有促进对移植肝排斥反应的可 能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。四,特殊丙型肝炎患者的治疗 1. 儿童和老年人:有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研 究结果显示,IFNα单一治疗的SVR率似高于成人,对药物的耐受性也较好。65岁或 70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因 此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者 的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。 2. 酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制,加剧肝损害,从而 加速发展为肝硬化甚至HCC的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性 、耐受性和SVR率均较低,因此,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。 3. 合并HBV或HIV感染者:合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的 进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者,先给予抗-HCV治疗;对于两种病毒均呈 活动性复制者,建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV,对于治疗后HBV DNA仍持续 阳性者可再给予抗-HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治 疗方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗-HCV治疗主要取决于患者的CD4+细 胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒 治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2 或S3的患者,需同时给予抗-HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗-HIV核苷类 似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴 细胞<2×108/L),应首先给予抗-HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗-HCV治 疗。 4. 慢性肾功能衰竭:对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者,不 应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行 肾移植的患者),可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的 患者可发生严重溶血,因此,一般不应用利巴韦林联合治疗。五,慢性丙型肝炎治疗方案 治疗前应进行HCV RNA基因分型 (1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗 病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。 HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案 之一:1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案 2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案3. 不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案六,对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用IFNα治疗后复发的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦 林再次治疗,可获得较高SVR率(47%,60%);对于初次单用IFNα无应答的患者,采 用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~ 15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患 者,可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。
胆囊炎、胆石症病人吃了油腻食物后,不但不易消化,而且会引起右上腹部痉挛性绞痛(即胆绞痛),因为胆囊炎和胆石症病人胆囊的粘膜有病变,胆囊的收缩功能都较差,胆汁的排放有一定的障碍。尤其是胆道有阻塞的患者,他们的胆汁中主要成分之一的胆盐也当然少了。胆盐具有促进脂肪消化分解的作用,如果缺乏了,对油腻的消化能力也自然减弱。进食注意以下5点:(1)少吃脂肪过多的食物,尤其要避免吃肥肉、鸡皮和食油多的食物,如油煎、油炸饼、油条,不吃猪油等动物脂肪,以免胆汁中胆固醇浓度增高,炒菜可用植物油,如菜油、豆油、花生油、芝麻油等,它们含有较多的不饱和脂肪酸,有降低胆固醇的作用。 (2)少吃含胆固醇高的食物:如动物的脑、肝、肾、鱼子、肠、鱿鱼等。 (3)可吃清淡易消化的食物,如豆制品、豆类(含卵磷脂较多,能降低和稳定胆固醇)。 (4)适当吃纤维素。如各种蔬菜、马铃薯、胡萝卜、地瓜、笋、萝卜及水果 (5)适当节制饮食。在逢年过节,家人团聚,亲人聚会时更应注意。
得了胆囊结石会有哪些症状?如何发现结石呢?当胆囊结石开始形成时,常无明显症状,一般查体发现,有时仅有轻微腹胀、腹痛等等症状。 以后是否出现症状,则视结石的大小、部位、是否梗阻、有无炎症而各异。因此,许多患者会突然出现腹痛症状才发现胆囊结石。大的单发的胆固醇结石,在胆囊内不易发生嵌顿,可以终生无症状。胆囊结石导致炎症后最常见的症状是疼痛,也就是人们常说的胆绞痛,中医称胁痛,疼痛为右上腹部阵发性绞痛,有时疼痛会向右肩背放射。同时右上腹有压痛,有时可触到肿大的胆囊。胆囊结石有时会掉入胆管导致胆管炎、胰腺炎发生,有时候会发生生命威胁,结石会导致胆管胆囊瘘和胆囊十二指肠瘘,结石有时会进入肠管导致肠梗阻,长时间的结石刺激会导致胆囊癌变。胆囊结石的诊断主要依靠B型超声检查,但值得注意的是,有时受当时患者条件的限制,不能非常准确的判断出结石的大小,而且又由于检查者的经验不同,测出结石的大小和数目也会有差,有时会结合CT做出诊断。如何选择胆囊结石的治疗方法 目前胆囊结石的基本治疗原则仍是胆囊切除术,一般行腹腔镜胆囊切除术。如保胆取石,胆囊结石有可能很快复发,有时胆囊已恶变,因为没有切除而遗留腹腔,导致严重后果。因为中西医结合治疗胆囊结石,虽有少数病例可以成功,但就总的情况来看,其效果仍不满意,胆囊内的结石不但难于排净,且在治疗过程中又可能带来一些并发症,如化脓性胆管炎、缩窄性乳头炎等。前几年,国外报道口服溶石药物可使一部分胆囊结石缩小或消失,但长期大量服药可引起一些并发症,而且停药后结石又可复发。与此相反,单纯的胆囊结石行胆囊切除后,由于没有合并其他并发症,故均可收到较好的效果。尤其近年来电视腹腔镜的问世,使不少患者不需剖腹即能将胆囊切除。20年前认为无症状的胆囊结石可不手术,但现在观念已发生改变,如1:胆囊结石大于3cm。2:胆囊结石时间超过10年。3:老年人在身体条件好时。4:野外作业人员。5:结石小有可能掉入胆管的。6:充满性胆囊结石。7胆囊已无功能的。等情况即使无症状也要行胆囊切除术。腹腔镜外科手术优点 1、手术创伤小,术后疼痛轻,一般病人术后不在需要止痛药物 。2 、术后恢复快。手术后次日可食半流质食物,并能下床活动,术后一般3到4天就可出院,一周后恢复正常生活、工作。 3、腹部不留明显疤痕。传统手术疤痕呈长条状,影响外观。如胆囊切除术,传统做法手术疤痕长达12cm以上,而腹腔镜手术基本不留疤痕,特别适合于女性美容需要。 4、住院时间短,费用与传统手术比较,并无大幅度提高,有些手术甚至降低了费用。 5、术后无肠粘连等不良并发症。
急性胰腺炎是常见的以腹痛为首发症状的急腹症之一。是肝胆外科的常见疾病。其发病仅次于急性阑尾炎、肠梗阻、急性胆囊炎胆石症。常见病因有:1.我国约30~80%的急性胰腺炎为胆囊炎胆石症所引起。2.急性胰腺炎约20~60%发生于暴饮暴食及大量饮酒后。3.伤寒、猩红热、败血症,尤腮腺炎病毒对胰腺有特殊亲和力等,也易引起胰腺急性发病。5.手术与外伤直接伤及胰腺 胰液外溢引起急性胰腺炎6.甲旁亢,某些药物如皮质激素、双氢克尿噻、雌激素等,及遗传因素、精神因素、内镜检查等均可诱发本病。一般将急性胰腺炎分为急性水肿型(轻型)胰腺炎(占88~97%)和急性出血坏死型(重型)胰腺炎两种。两型间无根本差异,仅代表不同的病理阶段。轻型较平稳、死亡率低,重型者经过凶险、并发症多(休克、腹膜炎、败血症等)、死亡率高,甚至可在发病数小时死亡。常见症状有:1.腹痛2.恶心呕吐3.腹胀。4.黄疸5.发热6.手足抽搐7.休克8.可有有关并发症(如心衰、肺衰、肾衰)的表现。9.腹部压痛及腹肌紧张10.腹胀,11.腹部包块12.皮肤瘀斑 诊断主要靠病史、症状、体征、辅助检查。血、尿淀粉酶测定具有重要的诊断意义。B超与CT 尤其是强化CT 可了解胰腺炎的情况。本病病情重,病情变化快,本病的治疗应在肝胆外科治疗,在非手术治疗过程中,如出现出现需手术的情况时可以及时行手术治疗。